药物警戒快讯 2008年第1期(总第50期)

内容提要


  美国评估认为奥美拉唑和埃索美拉唑不会增加心脏病风险
  澳大利亚警告唑吡坦神经和精神不良反应
  美国警告含HLA-B*1502基因患者服用卡马西平更易发生严重皮肤反应
  美国FDA警告双膦酸盐类药可能导致严重肌肉骨骼痛


        美国评估认为奥美拉唑和埃索美拉唑不会增加心脏病风险


  2007年12月10日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布了关于奥美拉唑(商品名:Prilosec)和埃索美拉唑(商品名:Nexium)的最新安全性评估结果。FDA对奥美拉唑和埃索美拉唑的两项研究数据进行了全面评估。根据评估结果,FDA认为长期服用奥美拉唑或埃索美拉唑不会增加心脏问题的风险,并建议医护人员可继续开具奥美拉唑和埃索美拉唑处方,患者也可以继续按照药品说明书服用两种药物。
  Prilosec和Nexium均是质子泵抑制剂(PPIs)类药品,通过减少胃酸起作用,可用于治疗胃食管返流病、食道腐蚀和溃疡。在美国,Prilosec和Nexium都是处方药,Prilosec还是治疗频繁心绞痛的非处方药。
  2007年5月29日,Prilosec和Nexium的制药商阿斯利康公司向FDA和全球其他监管部门提交了Prilosec和Nexium的初步评估报告。报告称,长期使用Prilosec或Nexium的患者出现心脏病发作、心力衰竭和心源性猝死的风险可能有所增高。2007年8月9日,FDA开始对奥美拉唑和埃索美拉唑的最新安全性数据进行评估,初步评估结果显示,当前的数据不能表明患者服用奥美拉唑和埃索美拉唑会出现更多心脏方面的风险(详见《药物警戒快讯第44期》)。此次FDA发布的评估结果与FDA最初的结论是一致的。
  以下为关于奥美拉唑和埃索美拉唑的研究情况:
  奥美拉唑:欧洲进行了一项为期14年的在严重胃食管反流病(GERD)患者中进行的研究。此项研究随机抽取了154位患者服用奥美拉唑进行药物治疗,144位患者接受手术治疗。研究过程中,超过半数的患者在研究结束前退出。针对此项研究,FDA要求研究者对所有参与研究的患者进行随访(包括退出治疗的患者)以获取更多信息。FDA随后的分析发现,在奥美拉唑药物治疗组中,8位患者因心脏问题死亡(死于心力衰竭或猝死),9位患者出现了非致命性的心脏病;在手术治疗组中, 2位患者死于心脏问题,2位患者出现了非致命性心脏病。两组患者心脏方面的问题在研究第一年中就有所体现,并随时间继续存在。
  然而,两组患者的健康状态存在很大差别。药物治疗组患者中有6位有心脏病史,其中3位最后死于心脏问题,而手术治疗组患者均无心脏病史;另外,两组患者的平均年龄也存在差别,药物治疗组患者的平均年龄要比手术治疗组的患者大4岁。至研究后期,年龄为60岁以上的患者在药物治疗组人群中占88%,而在手术治疗组仅占77%。
  上述发现表明,手术治疗组中的患者年龄较小并更加健康。这些差异造成研究中的偏差并严重影响了研究数据。此外,很多被分配在手术治疗组中的患者退出了研究,还有一些患者同时接受了手术和药物治疗,这些因素导致难以评估奥美拉唑是否会引起或加重心脏问题。
  埃索美拉唑:第二项研究对5年中服用埃索美拉唑和接受手术治疗患者的跟踪随访信息进行了比较,此项研究目前仍在进行。研究随机抽取了266位患者服用埃索美拉唑和288位患者接受手术治疗。手术治疗组有40位患者退出了研究。研究的初步数据表明,两组患者出现心脏问题的数量有所不同。但FDA分析发现两组出现心脏问题的患者数量较为相似,出现非致命性心脏病患者中有5位是服用埃索美拉唑的患者,4位是接受手术治疗的患者。研究中尚无患者死于心脏方面的问题。
  FDA对上述研究中的初步结论得到另外一些研究数据的支持,包括一个关于奥美拉唑的14项对照性研究(其中4项为安慰剂对照试验)。根据目前的数据,FDA的结论是,上述两组小型长期研究中早期分析反映的心脏病发作以及其他心脏问题的差异不能说明为药物因素导致。
                                  (FDA网站)



           澳大利亚警告唑吡坦神经和精神不良反应


  2007年11月27日,澳大利亚治疗产品局(TGA)发布唑吡坦(zolpidem)的安全性信息,信息称:2007年2月发布的澳大利亚药品不良反应公报再次向处方人员发出警告,强调服用唑吡坦可能导致神经和精神的不良反应,包括行为和精神状态的变化以及一些奇怪的反应(如梦游或入睡时做出奇怪或潜在危险的行为)。这些反应不仅出现在初次用药之时,在用药一段时期且表现正常后也会出现。
  TGA针对上述反应,对含有唑吡坦的药品信息(the Product Information,PI)和消费者用药信息(Consumer Medicine Information,CMI)做出了重要修订。唑吡坦最新CMI增加了以下不良反应内容:
  唑吡坦可能有如下偶见不良反应:
  ● 不可预见的行为异常,包括精神错乱、失眠加重、意识模糊、焦躁不安、出现幻觉或其他非正常行为;
  ● 梦游、入睡时驾车或其他不正常有潜在危险的行为,包括进食、打电话和性交,患者对这些行为的发生没有记忆。
  TGA同时强调,服用药品时饮用酒精会增加上述行为发生风险。
  从2007年12月31日开始,澳大利亚减少了唑吡坦包装的药量,所有在澳大利亚销售的唑吡坦每盒不得多于14片,此项措施旨在降低药品风险,减少潜在危险的发生。TGA建议医生和药剂师不要一次性开具一整盒或一盒以上唑吡坦。另外,TGA强调医护人员必须对患者在使用唑吡坦时的利益风险进行评估,如果考虑了唑吡坦的潜在风险并决定使用该药时,治疗应本着最短疗程和最小剂量的原则。
  TGA将继续关注唑吡坦不良反应报告,并与专家咨询委员会、国际监管机构、医护人员、消费者以及澳大利亚的唑吡坦供应商对此药品的安全性进行监控。
                                  (TGA网站)



     美国警告含HLA-B*1502基因患者服用卡马西平更易发生严重皮肤反应


  2007年12月12日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布关于卡马西平的安全性信息,信息称,卡马西平(carbamazepine)会引起危险的甚至致命的皮肤反应(史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解症),尤其在含人白细胞抗原等位基因HLA-B*1502的患者中更容易发生。
  在美国,卡马西平用于治疗癫痫、躁狂/抑郁症和神经病理性疼痛。史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens Johnson syndrome,SJS)和中毒性表皮坏死溶解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)是严重的皮肤和粘膜反应,可导致永久性残疾甚至致命。
  卡马西平导致SJS/TEN的几率很低,在白种人国家进行的针对卡马西平导致SJS/TEN的整体评估显示,SJS/TEN发生率只有万分之一至万分之六[1、2]。但根据世界卫生组织(WHO)和卡马西平制药商收到的上市药品不良事件报告显示,一些亚洲国家出现SJS/TEN的概率大约要高出10倍。台湾、欧洲和香港的研究显示,SJS/TEN风险的增加与HLA-B*1502有关[3、4、5]。
  几乎仅亚洲血统患者携带HLA-B*1502等位基因,包括南亚的印度人。HLA-B*1502可以通过遗传测试检测。携带HLA-B*1502基因的患者在开始使用卡马西平治疗之前,应进行HLA-B*1502等位基因检测,如经检测结果呈阳性,则不宜使用卡马西平,除非药品的预期收益明显大于严重皮肤反应风险的增加。服用卡马西平长达数月而未出现皮肤反应的患者因卡马西平引起SJS/TEN的风险较低,包括HLA-B*1502阳性携带患者。
  关于SJS/TEN的信息以及指导高危人群接受HLA-B*1502等位基因测试的信息已经添加入现有的黑框警告以及药品说明书的“警告”、“实验检验”和“不良反应”部分。
  FDA建议医生开具卡马西平(包括卡马西平同类药品)处方时应充分了解药品说明书和更新后的黑框警告中的信息。以下为说明书中一些最新的重要药品安全性信息:
  ● HLA-B*1502阳性患者服用卡马西平出现SJS和TEN的风险显著增加。几乎仅亚洲血统人种会携带HLA-B*1502,包括南亚的印度人。即使是同一种族,携带HLA-B*1502的几率差别也很大,并且确定是否为同一种族血系或混血较为困难,所以大部分亚洲血统患者都应接受HLA-B*1502基因检测。亚洲很多地区对HLA-B*1502流行性尚无研究,以下指标可以辅助筛选哪些患者需要进行基因检测:
  ※在中国、泰国、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾和台湾部分地区,10-15%或更多的患者可能携带HLA-B*1502。
  ※HLA-B*1502在南亚人(包括印度人)为中度流行,平均概率为2-4%,但在某些人群中更高。
  ※日本和韩国携带HLA-B*1502的概率较低,小于1%。
  ● 高危血统患者在开始服用卡马西平之前,应接受HLA-B*1502等位基因检测。HLA-B*1502阳性携带患者不宜使用卡马西平,除非预期收益要明显大于SJS/TEN风险的增加。
  ● HLA-B*1502呈阴性的患者因卡马西平引起SJS/TEN的风险较低,但仍然存在风险,因此医护专业人员应观察这些患者的症状。
  ● HLA-B*1502呈阳性的患者使用其他诱发SJS/TEN药品(如抗癫痫药)导致SJS/TEN的风险可能会有所增加。因此,医生应考虑避免让这些患者使用其他可引起SJS/TEN的药品。
  ● 服用卡马西平会导致SJS/TEN的患者,其中90%以上会在治疗的前几个月发生反应。对于任何种族或血统的患者(包括HLA-B*1502阳性携带者),已经服用数月且无反应的患者发生SJS/TEN的风险较低。
  另外,开具卡马西平处方的医师应确保患者或医护人员了解以下信息:
  不同的人对药品的反应可能会有差异。部分亚洲人在首次服用
卡马西平时出现皮肤反应的风险较大。服用卡马西平之前检测风险因素(HLA-B*1502)可以降低皮肤反应的风险。
  ● HLA-B*1502测试已被用于组织移植前的相容性检测。
  ● 携带HLA-B*1502并非异常,目前尚未发现有其他风险。
  ● 经检测为HLA-B*1502阳性的患者应将此信息告知医生。
  ● 经检测为HLA-B*1502阴性的患者服用卡马西平发生皮肤不良反应的风险较低,但风险仍然存在并仍需警惕。
  FDA建议,接受卡马西平治疗的患者,如果医生认为采用卡马西平治疗的收益要大于潜在的风险,那么患者应该注意任何皮疹的迹象,如果出现皮疹迹象,请立即联系医生。
  参考文献
  1.Mockenhaupt, M. et al. (2005) Risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in new users of antiepileptics. Neurology. 64(7):1134-1138.
  2.Tennis, P and Stern, R.S. (1997) Risk of serious cutaneous disorders after initiation of use of phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate: a record linkage study.  Neurology, 49(2):542-546.
  3.Hung, S.I. et al. (2006) Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions. Pharmacogenet. Genomics, 16(4):297-306.
  4.Lonjou, C., et al. (2006) A marker for Stevens-Johnson syndrome: ethnicity matters.  Pharmacogenomics J., 6(4):265-268.
  5.Man, C.B.L. et al. (2007) Association between HLA-B*1502 Allele and Antiepileptic Drug-Induced Cutaneous Reactions in Han Chinese. Epilepsia, 48(5):1015–1018.
                                  (FDA网站)



         美国FDA警告双膦酸盐类药可能导致严重肌肉骨骼痛


  2008年1月7日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布信息警告双膦酸盐类药物导致严重骨痛、关节痛和/或肌肉痛(肌肉骨骼痛)的可能性。尽管双膦酸盐类药物的说明书中已经包含了严重的肌肉骨骼痛的说明,但二者之间的联系在临床应用过程中可能被医护人员所忽视。
  2005年,FDA发布了关于阿仑膦酸盐(alendronate)和利塞膦酸盐(risedronate)上市后病例回顾研究的结果,结果显示:骨痛、关节痛和/或肌肉痛与阿仑膦酸盐和利塞膦酸盐有关。回顾的病例中,服用阿仑膦酸盐出现疼痛的最短时间为1天,最长为52个月。此次研究,并没有把疼痛定义在某一具体解剖位置上,一些患者报告为局部疼痛但后来发展为弥漫性疼痛,大部分病例的疼痛被描述为剧烈的甚至是致残性的,一些患者由于剧烈疼痛以致无法正常活动,一些患者需要借助工具才能行走。在寻找病因过程中,多数患者经历了各种测试,为了缓解疼痛使用了各种方法包括服用阿片类药物,一些患者有过停用药物疼痛缓解的经历,其中一部分在停药后疼痛立即缓解,一部分缓慢或部分缓解。
  严重的肌肉骨骼痛可能在服用双膦酸盐类药物的数天、数月或者数年后发生。该类药物导致肌肉骨骼痛的危险因素目前尚不清楚。FDA强调双膦酸盐类药物引起的肌肉骨骼痛应与使用该类药物的急性期反应区别对待,急性期反应表现为发热、寒战、骨痛、肌肉痛和关节痛,这些症状通常在首次静脉滴注双膦酸盐类药物后一周或口服该类药物一个月后发生。急性期相关症状也通常在继续服药数天后消失。
  FDA建议医护人员应该判断严重的骨、肌肉、关节痛是否为双膦酸盐类药物引起,以考虑暂时或永久性的停止该药的使用,并提醒医护人员注意以下内容:
  ● 患者严重的肌肉骨骼痛可能由双膦酸盐类药物引起。所有双膦酸盐类药物的说明书[注意事项]部分包含了该类药物可能引起骨痛、关节痛、肌肉痛的信息。疼痛在65岁以上的患者中普遍存在,但病史和用药史可能揭示严重肌肉骨骼痛与使用双膦酸盐类药物之间的关系。如果出现严重疼痛症状,开具该类药物的医生应该考虑停药。
  ● 对有严重肌肉骨骼痛的患者应进行监测。在停止使用双膦酸盐类药物后肌肉骨骼症状可能很快缓解、缓慢缓解或者根本无法缓解。如果在停用药物后症状无法减轻或缓解,医生应该判断引起肌肉骨骼痛的原因。
  ● 权衡使用双膦酸盐类药物的风险效益。双膦酸盐类药物用于治疗骨质疏松症、高钙血症、帕哲氏病、多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移。
  目前,FDA正在进一步评估严重骨骼肌肉痛与双膦酸盐类药物的关系。评估将需要6个月,届时FDA将发布有助于鉴别和治疗严重骨骼肌肉痛的信息。
                                  (FDA网站)

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