药物警戒快讯 2011年第12期 (总第104期)

内容提要
  英国MHRA限制决奈达隆的使用
  加拿大卫生部警告阿托西汀引起血压升高和心率增加的风险
  美国FDA警告达沙替尼导致肺动脉高压的风险
  欧盟EMA发布Xigris因缺乏有效性撤市的信息
  美国FDA更新利奈唑胺或亚甲兰与血清素能抗精神病药相互作用的安全性信息
  美国FDA更新伐尼克兰引起神经精神症状的安全性信息



英国MHRA限制决奈达隆的使用


  2011年10月21日,英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布信息称,在评价关于决奈达隆的心血管、肝脏和肺风险的新证据后,得出结论认为,对在成功进行心脏复律后的阵发性或持续性心房颤动的少数患者中用于维持窦性心律来说,其效益仍超过风险;但是,基于对其安全性的担忧,只有在考虑过替代治疗方案后才可使用决奈达隆。MHRA还建议对心脏,肝脏和肾功能进行定期监测。决奈达隆(商品名Multaq)是一种抗心律失常药。
  欧盟EMA对决奈达隆的风险和效益评估开始于2011年1月,主要是对肝损伤报告引起的担忧,其中包括两例需要进行肝移植的肝功能衰竭。随后,该产品的说明书进行了更新,建议患者在治疗开始后前6个月中每月一次、以及在第9个月和第12个月时进行肝功能检查。在PALLAS试验提前中止后,评价的范围扩大到了心血管和肺安全性方面,而且有多例与决奈达隆有关的肺损伤的报告。此次评价包括了PALLAS研究的数据和关于肝、肺毒性的上市后数据。经过评估,欧盟人用药品委员会(CHMP)认为,在有限的患者人群中决奈达隆的效益继续大于风险。
  PALLAS试验(在标准治疗中追加使用决奈达隆治疗永久性心房颤动的效果研究)研究决奈达隆(加入标准治疗)在治疗65岁以上永久性房颤患者时减少以下情况发生的潜在临床效益:重要心血管(CV)事件(如中风,全身动脉栓塞,心肌梗塞,或心血管死亡);计划外的心血管原因住院或全因死亡。由于中期分析显示决奈达隆组中CV相关的死亡、中风及CV事件引起的住院率显著高于安慰剂组,该研究于2011年7月提前中止。
  CHMP建议决奈达隆只在进行心脏复律后的阵发性或持续性心房颤动的少数患者中用于维持窦性心律,但是,基于对其安全性的担忧,只有在考虑过替代治疗方案后才可使用决奈达隆。决奈达隆不应用于患有左心室收缩功能不全的患者以及现正患有或曾患过心功能衰竭的患者。CHMP还提出了决奈达隆使用禁忌和监测建议如下:
  使用禁忌:决奈达隆在以下患者中禁用:血行动态不稳定;有左心室收缩功能不全的既往病史或现病史;永久性心房颤动(AF)(如患病期间长于6个月或不明,同时医生已不再考虑恢复窦性心律);之前使用胺碘酮时曾发生肝肺毒性。
  心血管监测:患者应定期接受心脏检查,包括至少每6个月一次的ECG检查,以发现转化为AF的患者。对于这些患者应考虑停用决奈达隆;如果患者发生永久性AF,应中止治疗;在治疗期间中应谨慎评估患者的心功能衰竭症状;应根据临床AF指南对患者采取适当的抗凝血措施,服用维生素K拮抗剂的患者开始决奈达隆治疗后,应根据相关药品的处方信息密切监测其国际标准化比值(INR)。
  对肝脏的监测:应在以下时期进行肝功能检查:决奈达隆治疗开始前;治疗开始1周和1月后;之后的6个月中每月一次;第9个月;第12个月;此后定期进行。
  对肾脏的监测:应在决奈达隆治疗开始前和开始7天后测量血浆中的肌酐浓度,此后应进行定期的肾功能检查。若发现血清肌酐上升,应中止治疗。
  对肺的监测:已有决奈达隆引起间质性肺病的病例报告,包括肺炎和肺纤维症。呼吸困难或干咳的发病可能与肺毒性有关。如果治疗中怀疑发生肺毒性,应考虑进行肺功能相关检查,确诊后应停药。
                                          (MHRA网站)


加拿大卫生部警告阿托西汀引起血压升高和心率增加的风险


  2011年10月21日,加拿大卫生部和礼来制药联合发布致医生信,通告阿托西汀引起血压升高和心率增加风险的重要安全性信息。阿托西汀是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂,用于治疗儿童和成人注意力缺陷多动障碍。
  对礼来制药资助的有对照和无对照临床试验的联合数据最近进行的分析显示,在阿托西汀治疗的8417例小儿患者中,约有25%的血压升高了大约10mmHg,5%-8%升高了20mmHg,同时有33%和12%的患者的心率分别增加了10bpm和20bpm。在某些患者中这些增加可能存在风险。在成人ADHD患者中也观察到了相似的血压和心率增加的发生率。
  致医生信中警告阿托西汀会升高心率和血压,并提出以下建议:
  ●阿托西汀禁用于征候性心血管疾病、中重度高血压或严重心血管病症的患者,这些患者如果发生血压或心率增加可能会导致情况恶化,这在临床上是重要的。
  ●阿托西汀慎用于血压或心率增加可能会导致其潜在疾病恶化的患者,如高血压、心动过速、心血管或脑血管病的患者。
  ●患有先天性或获得性QT间期延长症候群、或有QT间期延长家族史的患者应慎用阿托西汀。
  ●开始阿托西汀治疗前应对患者已经存在的或潜在的心血管或脑血管病进行筛查,治疗期间也应进行相应监测。
  ●建议在所有阿托西汀治疗患者中,在开始前、增加剂量后以及治疗期间,特别是在治疗最初的几个月中,都应定期测量患者的心率和血压,以发现可能的临床重要疾病。
  关于阿托西汀的加拿大产品说明书也于近期修订,增加了这些重要的新的安全性发现。
                                        (加拿大卫生部网站)


美国FDA警告达沙替尼导致肺动脉高压的风险


  2011年10月11日,美国食品药品监督管理局(FDA)向公众发布信息,警示白血病治疗药达沙替尼(商品名Sprycel)可能增加罕见的、但却严重肺动脉高压(PAH)的发生风险。此风险的相关信息已经加入达沙替尼药品说明书的警告和注意事项栏中。
  达沙替尼用于治疗某些特定的患有Ph阳性慢性髓性白血病(CML)或急性淋巴细胞白血病(ALL)的成人患者。其作用机制是阻断引导癌细胞增殖的异常蛋白的作用。
  PAH能加大心脏泵血入肺的工作量。久而久之,工作过度的心肌就可能衰弱并失去泵血入肺的能力。PAH的症状包括呼吸急促,疲劳以及身体肿胀(比如踝关节和腿部)。
  在报告的病例中,患者都是在使用达沙替尼后,包括使用一年以后患上PAH的。在达沙替尼治疗期间,患PAH的患者通常都同时服用着其他药物或患有其他并发症。其他并发症也可能引起与PAH相似的症状。因此,对于有症状的患者,如果其他的原因已被排除,就应该考虑与达沙替尼相关。达沙替尼停药后,PAH可以逆转。
  自达沙替尼于2006年6月在美国首次获批以来, 其生产企业(百时美施贵宝制药)的全球药物安全监测数据库就监测到肺动脉高压的病例。但无死亡病例的报告。
  百时美施贵宝制药数据库中的12例PAH是通过右心导管检查证实的,而且可能是达沙替尼引起的。这些病例都是在开始达沙替尼的治疗后,先报告症状随后确诊为PAH。达沙替尼治疗开始至患者发生PAH的时间间隔有所差异,有的超过一年。这些患者往往还同时服用其他药物或患有并发症。服用达沙替尼的患者发生PAH可能是由多种因素共同造成的。部分患者在达沙替尼停药后观察到血流动力学以及临床参数的改善。
  FDA提醒医疗专业人员:
  ●达沙替尼可能导致PAH的风险增加,PAH可能在该药治疗开始后的任何时期发生,包括治疗一年以后。
  ●在达沙替尼开始治疗前及治疗期间,都应对患者潜在肺部疾病的症状和体征进行评估。
  ●在开始干预性措施前,应排除其他常见的与达沙替尼治疗相关的导致呼吸困难的病因,包括胸腔积液、肺水肿、贫血及肺浸润。
  ●由于达沙替尼停药后PAH可能逆转,可考虑中断达沙替尼治疗这一诊断性方法,以观察其改善状况。
  ●可通过右心导管检查确诊PAH:肺毛细血管楔压正常(<15mmHg),但肺动脉血压(PA)升高(平均PA>25mmHg)可表明高血压是毛细血管前性的,而不是左心衰竭或慢性肺病的结果。
  ●若确诊PAH,则患者应永久停用达沙替尼。
  参考资料:
  1.MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Drug & Supplements Monograph: Dasatinib. Available from: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a607063.html7. Accessed September 23, 2011.
                                          (FDA网站)


欧盟EMA发布Xigris因缺乏有效性撤市的信息


  2011年10月25日,欧洲药品管理局(EMA)发布信息称,收到礼来公司决定将Xigris全球撤市的通知,原因是PROWESS-SHOCK试验的研究结果显示该药对提高败血症休克病人的28天生存率无效。礼来公司还决定中止其他正在进行中的临床试验。
  Xigris的活性物质为drotrecoginα(活化型),于2002年由欧盟在特殊情况下批准上市,作为成年人严重败血症伴多器官衰竭的最佳标准治疗的补充治疗药物使用。 特殊情况下的批准上市是指在药物在被批准上市时,申请企业尚不能提供与申请其他大多数药物需要的、证明该药有效性和安全性的全面证据,因此欧盟人用药品委员会(CHMP)每年都需对该药的效益风险比进行评估。Xigris被限用于最严重的败血症患者(至少两个器官衰竭),并且需要在严重败血症发生后48小时之内使用,24小时以内更佳。Xigris被禁忌用于18岁以下儿童和出血风险增加的患者。目前Xigris的销售地区包括23个欧盟成员国、美国和加拿大。
  在2007年的年度评估后,CHMP得出结论认为,最初的核心临床试验(PROWESS试验)所显示的疗效在进一步的研究中不具有可重复性。 因此CHMP认为Xigris的风险效益比需要进一步明确,并要求礼来公司开展一项新的安慰剂对照临床试验,以证明Xigris在治疗败血症休克(与该药的败血症伴多器官衰竭的适应症虽不完全一致,但十分接近)时其效益大于风险。 礼来公司按该要求开展了名为PROWESS-SHOCK的临床试验。
  PROWESS-SHOCK试验的结果目前已经公布,其结果未能显示出Xigris在降低28天死亡率(主要结局指标)与安慰剂相比存在统计学显著差异。该试验在降低严重蛋白C缺陷患者群的死亡率(次要结局指标)上也未发现阳性结果。在全部研究人群中,28天死亡率存在微小差异(Xigris组,26.4%;安慰剂组24.2%;n=1680),但并不具有统计学显著差异。该药的主要风险(严重出血事件)在Xigris组和安慰剂组的发生率分别为1.2%,1.0%,表明Xigris不会导致该风险增加。
  这些研究结果对Xigris治疗其适应人群(严重败血症)的效益风险比提出了质疑。因此礼来公司决定将该产品从全球撤市。
                                          (EMA网站)


美国FDA更新利奈唑胺或亚甲兰与血清素能抗精神病药相互作用的安全性信息


  2011年10月20日,美国食品药品监督管理局(FDA)向公众更新关于利奈唑胺(商品名:Zyvox)或亚甲兰与血清素能抗精神病药的潜在相互作用的安全性信息更新,称不是所有的血清素能抗精神病药与利奈唑胺或亚甲兰同时使用引起相同程度的血清素症候群。
  FDA已于2011年7月26日发布了关于服用某些抗精神病药物患者使用利奈唑胺或亚甲兰导致严重的中枢神经系统不良反应风险的警告。此次FDA发现不是所有的血清素能抗精神病药与利奈唑胺或亚甲兰同时使用引起相同程度的血清素症候群。
  FDA药品不良事件报告系统(AERS)中所报告的利奈唑胺或亚甲兰引起血清素能症候群的大多数病例都是同时使用5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)类型的血清素能抗精神病药的患者。服用其他血清素激活作用程度较低的抗精神病药的患者同时使用利奈唑胺或静脉给予亚甲兰是否也会引起类似的风险尚不清楚。
  FDA药品不良事件报告系统中与利奈唑胺或亚甲蓝有相互作用的SSRI药物有帕罗西汀、氟伏沙明、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、依他普仑和维拉佐酮;SNRI类药物有文拉法辛、0-去甲基文拉法辛和度罗西汀;有相互作用的还有三环抗抑郁药氯米帕明。其他具有不同程度血清素能活性抗精神病药,如三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂及其他抗精神病药与利奈唑胺或亚甲蓝合用引起血清素症候群的风险尚不清楚。
                                          (FDA网站)


美国FDA更新伐尼克兰引起神经精神症状的安全性信息


  2011年10月24日,美国食品药品监督管理局(FDA)发布信息称,已完成对FDA资助的两项评价戒烟药伐尼克兰(商品名:Chantix)引起神经精神不良事件的流行病学研究的评估。伐尼克兰是一种用于帮助成人戒烟的处方药。相比于安慰剂,该药可增加戒烟的可能性长达一年。其作用机制是阻断尼古丁(吸烟而来)对大脑的作用。
  在伐尼克兰的产品说明书和患者用药指南的黑框警告和注意事项栏中,已强调了其严重神经精神事件的风险。这些事件包括行为变化、敌意、易激动、情绪抑郁和自杀意念或行为。这些警告是根据伐尼克兰使用中或使用后发生情绪和行为变化的上市后不良事件报告作出的。
  FDA资助了两项研究伐尼克兰引起神经精神不良事件的观察性研究,分别由退役军人中心(VA)用药安全事务部(VAMedSAFE)和美国国防部(DoD)军队医疗司令部药物安全监测中心(PVC;以下简称DoD研究)实施。
  VA研究是一项回顾性队列研究,目的是评价接受伐尼克兰或尼古丁替代疗法(NRT)治疗的退役军人的精神健康原因的住院情况。入选患者为2006年5月1日至2007年9月30日期间开始伐尼克兰或NRT治疗,但在此前一年中无伐尼克兰或NRT使用史的患者,并使用倾向评分(反映人口学特征、并发症和精神病史)按1:1的比例配对。倾向评分配对是用于在要对比的治疗组间平衡患者特征的方法。研究的主要结局指标是精神原因住院、并且编码的主要出院诊断为以下精神疾病之一:包括药源性精神病、精神分裂症、其他精神病、抑郁症、自杀企图以及其他心境障碍等。自发不良事件报告显示使用伐尼克兰与精神病反应发病的间隔相对较短,故对处方伐尼克兰或NRT后30天内发生的选定的精神病诊断所引起的精神原因住院进行了评价。
  VA研究样本包含了14,131例的伐尼克兰使用者和相同人数的NRT使用者。两组中分别发现了16例和21例的精神原因住院。Cox比例风险分析显示,伐尼克兰和NRT使用者中的精神原因住院的风险并无统计学显著差异(伐尼克兰/NRT的风险比(HR)=0.76;95%置信区间[CI]为0.40-1.46)。针对开始伐尼克兰治疗前或NRT再次处方前曾使用过NRT患者的一项补充分析亦显示,两治疗组的精神原因住院发生率并无统计学的显著差异。此外,针对处方后30天以上的长期研究也得出了相似的结果。
  DoD研究也是一项回顾性队列研究,旨在比较军队卫生系统中2001年8月1日至2007年8月31日期间开始伐尼克兰或NRT治疗的新使用者(分别为19,933例,15,867例)中急性(30天)神经精神不良事件导致的住院率。患者是从现役军人、退役军人及其家属中抽取。根据倾向评分将伐尼克兰使用者和NRT使用者配对,并根据是否合并使用戒烟处方药安非他酮分为不同亚组。经过倾向评分配对,该研究样本中包含11,978例伐尼克兰使用者和相同人数的NRT使用者。主要结局指标是主要出院诊断为神经精神疾病。根据ICD-9编码确认以下神经精神疾病的诊断:药源性精神病障碍,短暂性精神障碍,精神分裂症,情景或心境障碍,妄想性障碍,其他非器质性精神病,焦虑性障碍,人格障碍,创伤后应激障碍(PTSD),抑郁症和自杀企图。
  倾向评分配对后的DoD研究样本中,伐尼克兰和NRT使用者分别出现了18例和16例的精神原因住院。Cox比例风险分析未显示统计学显著差异(伐尼克兰/NRT的HR=1.13;95%CI为0.57-2.21)。在排除安非他酮合并用药者后,伐尼克兰使用者和NRT使用者在精神原因住院率上亦无统计学显著差异(HR=0.91;95%CI为0.39-2.14)。在55例神经精神原因住院者中,大多数(43例,其中包括23例伐尼克兰事件中的18例和32例NRT事件中的25例)在伐尼克兰/NRT处方前1年已有神经精神异常的诊断,虽然这些患者只是少数。在前一年有过神经精神疾病诊断的患者中,有0.7%的伐尼克兰使用者和1.4%的NRT使用者是因精神原因住院。
  这两项研究的优势是纳入了此前曾患过精神障碍的患者,因为在伐尼克兰被批准前所进行的临床研究(如上市前试验)通常都排除了这类患者。
  对这两项研究的评估均未发现伐尼克兰与尼古丁替代疗法引起神经精神原因住院的风险有差异。虽然这两项研究均未显示伐尼克兰相比于NRT会导致精神原因住院率的显著性增加,但必须注意的是,这两项研究都存在若干研究设计上的局限性,包括只评价了导致住院的神经精神事件,以及其样本量太小不足以评价罕见的、特殊的不良事件。关注精神原因住院的确是评估严重神经精神不良事件风险的一个有效途径,但这一方法无法评估研究期间中发生的程度较轻、不需住院的神经精神事件。虽然这两项研究均未发现伐尼克兰与NRT间引起精神原因住院的风险有差异,但亦不排除这两种治疗具有相同风险以及伐尼克兰可能引起其他神经精神事件的风险增加的可能性。而且,VA研究没有包括因PTSD住院的情况;一项已发表的报告显示PTSD患者对伐尼克兰的神经精神副作用更具易感性。另外,DoD研究只评价了伐尼克兰或NRT初次有效处方后30天内的神经精神住院风险,而并没有评价自伐尼克兰处方后长期的风险。
  FDA建议医疗专业人员和患者应继续按照现在的产品说明书和患者用药指南用药,并在处方或使用伐尼克兰期间监测神经精神症状。根据对现有数据的评估,FDA仍认为伐尼克兰的效益高于风险,且其药品说明书上现有的警示信息是恰当的。
  FDA将继续评价伐尼克兰引起的神经精神不良事件。伐尼克兰的生产企业辉瑞制药正在开展一项以该药的神经精神不良事件为结局指标的大型安全性临床试验。该试验有望在2017年出结果。
  FDA提醒医疗专业人员:
  ●应继续按照目前药品说明书处方伐尼克兰。
  ●严重的神经精神不良事件包括但不限于以下服用伐尼克兰的患者报告的事件:抑郁症、自杀意念、自杀企图及自杀。
  ●在开始伐尼克兰治疗前应询问患者是否有任何精神疾病,尤其是抑郁症的病史。
  ●应提醒患者和看护人员,一旦发现伐尼克兰服用中或停用伐尼克兰后短期内发现易激动、敌意、情绪抑郁、行为变化或非典型的症状时,应立即停用伐尼克兰并就医。
  参考资料:
  1.MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Drug & Supplements Monograph: Varenicline. Available from: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a606024.html. Accessed September 6, 2011.
  2.SDI, Vector One药物警戒快讯 2011年第12期 (总第104期): National (VONA) and Total Patient Tracker (TPT). May 2006-July 2011. Data extracted September 2011.
  3.Campbell AR, Anderson KD. Mental health stability in veterans with posttraumatic stress disorder receiving varenicline. Am J Health Syst Pharm. 2010;67:1832-7.
                                          (FDA网站)

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