药物警戒快讯 2013年第1期 (总第117期)

内容提要
  美国公布戒烟药伐尼克兰的荟萃分析结果
  美国警告羟丁酸钠与酒精等联合使用的风险
  英国警告含HLA-A*3101等位基因患者服用卡马西平更易发生严重皮肤反应
  英国警示术后使用可待因在超快代谢患者中引起的风险
  美国将撤市32mg静注剂量的昂丹司琼
  欧盟警示含磷酸盐滴眼液与角膜钙化的相关风险


美国公布戒烟药伐尼克兰的荟萃分析结果


  2012年12月12日,美国食品药品管理局(FDA)公布了一项大型临床试验的荟萃分析结果,这项试验中将接受戒烟药畅沛(通用名:伐尼克兰)治疗与接受安慰剂的患者进行了比较,结果显示,接受畅沛的治疗者中主要心血管不良事件(心血管相关性死亡、非致死性心脏意外和非致死性卒中的复合结局)发生率升高。这些事件在畅沛组和安慰剂组均不常见,且风险增加无统计学意义,这意味着无法确定畅沛组的风险升高是由药物还是偶然因素引起的。但采用多种不同的方法对数据进行的分析均一致显示使用畅沛的患者事件发生率较高,故风险升高似乎更可能与药物有关,而不仅仅是偶然。该信息是FDA对2011年6月16日和2011年7月22日发布的药品安全性信息的更新。
  伐尼克兰是一种通过阻断尼古丁对大脑的效应(来自吸烟),帮助成年人戒烟的处方药物。根据截至2012年8月的12个月期间的销售量,多数畅沛发售至门诊零售药房(88%零售,8%非零售,4.5%通过邮件订购)。截至2012年9月的12个月期间,共发放230万份畅沛处方,大约有126万患者接受了美国门诊零售药房提供的畅沛治疗。
  FDA要求畅沛的生产商进行一项荟萃分析,进一步评估其心血管安全性。这项荟萃分析整合了辉瑞公司发起的15项治疗持续≥12周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中的7,002例患者的数据(4,190例接受畅沛治疗,2,812例接受安慰剂治疗)。2011年6月16日的药品安全性通讯中讨论的在稳定性心血管疾病患者中进行的戒烟临床试验也在荟萃分析纳入的研究之列。研究对主要心血管不良事件(MACE)的发生率和发生时间进行了分析。MACE复合终点包括:心血管相关死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。这一复合终点中纳入的心血管事件均经过了一个设盲的独立委员会的裁定。
  荟萃分析纳入的试验显示,停药后30天内的MACE发生率较低,畅沛组为0.31%(13/4190),安慰剂组为0.21%(6/2812)。荟萃分析显示,暴露于畅沛的经校正MACE风险比为1.95(95%可信区间为0.79, 4.82),这是基于报告至少1起MACE的试验。与估计的每1,000患者-年暴露增加6.3起MACE相似(5%可信区间为-2.40, 15.10)。这些结果总结于下表中。荟萃分析亦显示,在包括各种研究分组和心血管终点的各种不同时间框和预先设定的敏感性分析中,接受畅沛治疗患者的复合终点发生率均高于接受安慰剂的患者。尽管这些结果无统计学意义,但却具有一致性。因为总体上心血管不良事件数量较少,信号的统计学差异的把握度较低。需要注意的是,畅沛组的心血管死亡率?畅沛组为0.05% (2/4190),安慰剂组为0.07%(2/2812)?和全因死亡率?畅沛组为0.14% (6/4190),安慰剂组为0.25%(7/2812)]均低于安慰剂组,尽管没有统计学意义。


MACE的经校正风险比和发病率差异































 


畅沛  N=4190


安慰剂  N=2812


完全荟萃分析 15 项研究)


 


 


MACE 病例(%


13 0.31%


6 0.21%


暴露患者


1316


839


风险比(95% CI


 


1.95 0.79, 4.82


 


发病率差异 1,000 患者年(95% CI


 


6.30 -2.40, 15.10


 



  心血管风险荟萃分析的结果与在稳定性心血管疾病患者中进行的戒烟临床试验结果相似,描述见FDA 2011年6月16日的药品安全性通讯。目前已更新了畅沛说明书的“警告”和“注意事项”部分,纳入荟萃分析的结果。
  FDA建议医务人员在使用畅沛时应权衡其风险与获益。必须注意,吸烟是一项重要的心血管疾病危险因素,而畅沛可有效帮助患者戒烟,且戒烟效果持续长达1年。戒烟的健康获益是立竿见影和不可忽视的。接受畅沛治疗的患者如发生新的心血管疾病或已有心血管疾病症状加重,如胸痛、气短、行走时小腿痛或突发无力、麻木或语言困难,应与医务人员联系。患者如有任何产品相关问题,也应与其医务人员联系。
                                        (美国FDA网站)

美国警告羟丁酸钠与酒精等联合使用的风险


  2012年12月17日,美国食品药品管理局(FDA)发布信息,提醒医务人员和患者警惕联合使用羟丁酸钠(商品名:Xyrem)和酒精或中枢神经系统抑制药可显著损害意识,并可能导致严重呼吸障碍(呼吸抑制)。Xyrem的说明书中新增了羟丁酸钠与酒精联合使用的禁忌症,其原有的说明书中已包含与抗失眠药联合使用的禁忌症。
  近期,FDA评估了同时接受Xyrem和酒精或其他中枢神经系统抑制剂治疗期间死亡的患者报告。这些死亡的原因并不明确,因为报告中提供的信息不够完整,且无法排除混淆因素的影响,如已有的睡眠呼吸暂停或慢性阻塞性肺病(COPD)。尽管死亡病例报告中指出有一些背景因素,FDA仍决定应在Xyrem药品说明书中进一步强调相关建议,更明确提醒医务人员和患者注意当Xyrem与中枢神经系统抑制药或酒精同时使用时的风险。FDA警告,一般情况下,应避免Xyrem与其他中枢神经系统抑制药物同时使用,包括阿片类镇痛剂、苯二氮卓类药物、有镇静作用的抗抑郁药或抗精神病药、全身性麻醉剂和肌松剂等。
  羟丁酸钠用于发作性睡病患者减少肌肉无力发作(猝倒)和治疗日间嗜睡。羟丁酸钠是Xyrem的活性成分,也被称为γ-羟丁酸(GHB)。已知GHB是一种与中枢神经系统不良事件(包括死亡)相关的药物,可能被滥用。即使在推荐剂量,Xyrem也可导致意识水平降低或其他神经精神事件。GHB滥用导致的严重中枢神经系统不良事件包括癫痫、呼吸抑制和严重的意识水平降低,有时甚至导致昏迷和死亡。在美国,羟丁酸钠仅可通过一项称为 “Xyrem Success Program”的项目取得,为限制性使用药品。
  使用FDA的不良事件报告系统及生产商(Jazz制药公司)的上市后不良事件报告中提供的信息,FDA对在接受Xyrem治疗期间死亡患者的报告进行了评估。回顾病例描述,确定Xyrem是否为导致死亡的原因。很多死亡报告的记录并不充分,使得FDA无法确定患者的死亡是否应归咎于Xyrem。许多死亡发生于接受一种或多种可抑制中枢神经系统的药物治疗的患者,这类药物包括神经安定药、苯二氮卓类药物、阿片类药物等;在少数患者中,同时使用了多种此类药物。其他患者被报告在接受Xyrem治疗期间饮酒。一些死亡发生于处方Xyrem的剂量高于最大推荐剂量的患者或接受较说明书中建议更快速的剂量递增的患者。很多死亡发生在超适应症用药患者中,如纤维肌痛、失眠或偏头痛患者。一些死亡的原因为溺水、自杀或原因不明。很多死亡发生于处方Xyrem治疗时伴有严重精神疾病的患者,如抑郁症和药物滥用。多种合并疾病可能使一些患者对Xyrem的中枢神经系统和呼吸抑制效应更易感。
  Xyrem说明书的修改如下:
  ·禁忌症部分增加:患者在使用Xyrem时应避免饮酒。
  ·警告和注意事项部分增加:建议当需要将Xyrem与一种中枢神经系统抑制剂同时使用时,应考虑减少剂量或停用一种或多种中枢神经系统抑制剂(包括Xyrem);并进一步建议,如需要短期阿片类药物治疗,应考虑中断Xyrem治疗。
  ·适应症与用法用量部分增加:仅对加入“Xyrem Success Program”的患者发售Xyrem。
  ·警告和注意事项部分增加:风险总结、对于“Xyrem Success Program”的描述、关于Xyrem信息的网址和电话。
  FDA对患者提出的建议:
  ·在接受Xyrem治疗期间饮酒或使用中枢神经系统抑制药的患者发生呼吸抑制、意识丧失、昏迷和死亡的风险升高。
  ·Xyrem不应与酒精或催眠药物同时使用,并且一般情况下,应避免与其他中枢神经系统抑制药物同时使用。
  ·Xyrem本身可抑制呼吸。
  ·如果已患有影响呼吸的疾病,如肺部疾病或睡眠呼吸暂停,则在使用Xyrem时发生严重副作用(如呼吸抑制、意识丧失、昏迷和死亡)的风险将升高。请咨询医务人员,确认您是否适合接受Xyrem治疗。
  ·如您发生影响呼吸的疾病,请告知医务人员。
  ·未经医务人员允许,切勿擅自停用Xyrem。
  FDA对医务人员提出建议:
  ·提醒患者在接受Xyrem治疗期间不要饮酒或使用催眠药物;请注意,联合使用上述物质可能使呼吸抑制、意识丧失、昏迷和死亡的风险升高。将Xyrem与其他中枢神经系统抑制剂同时使用也可能增高加呼吸抑制、低血压、过度镇静、晕厥和死亡的发生风险。请遵照Xyrem 说明书用药。
  ·如患者伴有呼吸问题,如睡眠呼吸暂停或COPD,其发生呼吸抑制的风险将升高,故应慎用Xyrem。
                                         (美国FDA网站)

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