药物警戒快讯 2013年第5期 (总第121期)

内容提要
  加拿大警告与艾塞那肽相关的胰腺癌风险
  澳大利亚警示狄诺塞麦的重度低钙血症风险
  美国开展肠促胰岛素类似物的胰腺炎和癌前病变风险评估
  欧盟限制雷奈酸锶的使用
  欧盟通报西那卡塞在儿科研究中的重度低钙血症死亡病例
  欧盟决定暂停销售含四氢西泮的药品
  加拿大警示尼洛替尼动脉粥样硬化相关疾病的可能风险
  欧洲药品管理局公布首批加强监测药品清单

加拿大警告与艾塞那肽相关的胰腺癌风险

  《加拿大药品不良反应通讯》2013年4月第23卷第2期发布了与艾塞那肽相关的胰腺癌风险的信息。艾塞那肽(百泌达)是一种合成的肠降血糖素—-胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)类似物,GLP-1具有一定的血糖调节功能1–3。2011年5月31日,艾塞那肽在加拿大上市,其适应症为:当2型糖尿病(T2DM)患者的饮食、运动和其他降糖治疗无法提供充分血糖控制时,与这些降糖治疗联合管理T2DM1。艾塞那肽需经皮下注射给药。

  在正常葡萄糖稳态中,吞入食物后刺激小肠的内分泌细胞释放GLP-1,并通过其他作用促进胰岛素分泌2,4。但在T2DM或葡萄糖耐量受损的患者中,血浆GLP-1水平降低3。体外研究显示,艾塞那肽可与人体内GLP-1受体结合并激活该受体1,从而刺激机体胰腺?细胞分泌胰岛素,可增强葡萄糖的依赖性胰岛素分泌,并恢复第一时相胰岛素分泌。对于T2DM患者,在高血糖期间,艾塞那肽还可抑制胰高血糖素的分泌。这些作用结合在一起,通过调控葡萄糖释放和葡萄糖处置来降低空腹和餐后血糖浓度。

  在艾塞那肽上市之后发现了更多不良反应信息。一项研究分析了美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据库中2004至2009年期间报告的与使用艾塞那肽相关的不良事件5。结果发现,报告的使用艾塞那肽患者的胰腺癌事件发生率为对照组的2.9倍。但该研究受到多种局限性和潜在混淆因素的影响。与上述结果一致,一项对德国自发报告的分析也发现与艾塞那肽治疗相关的胰腺癌报告率异于其他降糖治疗6。学术文献讨论了多种可能参与介导艾塞那肽与胰腺癌发生潜在关联的作用机制5,7。但由于证据有限,需要进行更多长期的前瞻性研究和持续监测。

  另外,还有其他一些已知的与胰腺癌相关的危险因素。尽管糖尿病与胰腺癌发生之间的关系非常复杂,但T2DM与胰腺癌风险增高的相关性是确定的8。

  加拿大当前的艾塞那肽产品手册在上市后药物不良反应章节中包含以下不良反应术语:胰腺腺癌、胰腺癌、胰腺转移癌、无法切除的胰腺癌、胰腺癌复发和II期胰腺癌1。截止至2012年10月31日,加拿大卫生部收到了6份可疑与艾塞那肽相关的不良反应报告,无一报告涉及胰腺癌。2010年5月27日,另一种GLP-1受体激动剂利拉鲁肽(诺和力)在加拿大上市,截止至2012年10月31日,在加拿大未收到可疑与利拉鲁肽相关的胰腺癌报告。

  加拿大卫生部鼓励医疗卫生专业人员报告任何可疑与艾塞那肽或利拉鲁肽相关的不良反应。在报告不良反应时,同时提供艾塞那肽或利拉鲁肽的治疗或暴露持续时间、合并用药以及T2DM发病时间等信息是非常重要的。这些信息可能有助于进一步评估可疑与艾塞那肽或利拉鲁肽相关的不良反应。

参考文献:
  1.Byetta(exenatide)[productmonograph].Toronto(ON):EliLillyCanadaInc.;2012.
  2.RossSA,EkoéJM.Incretinagentsintype2diabetes.CanFamPhysician2010;56(7):639–48.
  3.GautierJF,ChoukemSP,GirardJ.Physiologyofincretins(GIPandGLP-1)andabnormalitiesintype2diabetes.DiabetesMetab2008;34[Suppl2]:S65–72.
  4.BaggioLL,DruckerDJ.Biologyofincretins:GLP-1andGIP.Gastroenterology2007;132(6):2131–57.
  5.ElashoffM,MatveyenkoAV,GierB,etal.Pancreatitis,pancreatic,andthyroidcancerwithglucagon-likepeptide-1-basedtherapies.Gastroenterology2011;141(1):150–6.
  6.SprangerJ,Gundert-RemyU,StammschulteT.GLP-1-basedtherapies:thedilemmaofuncertainty.Gastroenterology2011;141(1):20–3.
  7.GogginsM.GLP-1receptoragonisteffectsonnormalandneoplasticpancreata.Diabetes2012;61(5):989–90.
  8.KleinAP.Identifyingpeopleatahighriskofdevelopingpancreaticcancer.NatRevCancer2013;13(1):66–74.
  9.Victoza(liraglutide)[productmonograph].Mississauga(ON):NovoNordiskCanadaInc.;2011.
                              (加拿大卫生部网站)

澳大利亚警示狄诺塞麦的重度低钙血症风险

  2013年4月,澳大利亚治疗产品管理局(TGA)发布狄诺塞麦的重度低钙血症风险的消息,建议医疗卫生专业人士对接受狄诺塞麦治疗的患者密切监测重度低钙血症的体征,在一些病例中,重度低钙血症可能导致患者死亡。在开始狄诺塞麦治疗之前,必须纠正已有的低钙血症。

  狄诺塞麦是一种特异性的靶向核因子-?B受体活化因子配体(RANKL)的完全人源化单克隆抗体(IgG2单抗),阻止RANKL和其受体物质结合,抑制破骨细胞活性,减少骨吸收,增强骨密度1。在澳大利亚市场上有两个品牌的狄诺塞麦,分别为Prolia和Xgeva,二者的适应证不同。Prolia(60mg)每6个月用药一次,用于治疗绝经后女性骨质疏松症和因非转移性前列腺癌接受雄激素去势治疗的男性骨质疏松。Xgeva(120mg)每4周用药一次,用于预防成人实体性肿瘤骨转移的骨骼相关事件。

  2012年,安进公司在对国际上市后数据进行回顾性分析,发现在接受Xgeva治疗的患者中,重度有症状低钙血症的发生率为1-2%,其中一些病例的不良反应是致命的2。2012年9月,安进公司致函医学专业人士通告了这一信息。自2011年1月1日至2012年12月25日期间,TGA共收到8份关于接受Xgeva治疗的患者发生低钙血症的报告,其中的7个报告中Xgeva均为唯一的可疑药物;同一时期内,TGA收到10份与Prolia有关的低钙血症报告。在其中的8个病例中,Prolia是作为唯一可疑药物。

  已知狄诺塞麦治疗可能引发低钙血症风险,尤其是对于以下患者:
  ● 易发生低钙血症的患者(如有甲状旁腺功能减退、甲状腺手术、甲状旁腺手术、吸收不良综合征以及小肠切除病史的患者);
  ● 有严重肾功能不全的患者(肌酐清除率<30mL/min);
  ● 正在接受透析治疗的患者。
  低钙血症的体征和症状包括意识状态改变、手足搐搦、癫痫发作和QTc间期延长。狄诺塞麦引起的低钙血症最常见于开始治疗后的最初6个月内,但也可发生于任何时间。使用Xgeva的患者发生重度低钙血症的风险较高,但使用Prolia的患者也有相关病例报告。

产品信息的变更:
  为了提醒医疗卫生专业人士该药的严重有症状低钙血症事件,TGA更新了Xgeva产品信息中关于低钙血症的注意事项,并在不良反应章节中加入了相关信息。对Prolia中的不良反应章节进行了更新,提醒医疗卫生专业人士注意严重有症状低钙血症事件;另外在接受Prolia治疗的患者中报告有不典型股骨骨折病例。

对于医疗卫生专业人士的建议:
  ● 在开始狄诺塞麦治疗之前,必须纠正已有的低钙血症。
  ● 建议医疗卫生专业人士对接受Prolia治疗的患者监测血钙水平,尤其是对于易发生低钙血症的患者。为了降低低钙血症的风险,患者必须接受充分的钙剂和维生素D补充治疗。
  ● 要求所有接受Xgeva治疗的患者补充钙剂和维生素D(除非出现高钙血症)。
  ● 如需完整处方信息,请参照TGA网站中可获取的Xgeva和Prolia的PI。
  ● 应将低钙血症的体征和症状信息(如意识状态改变、手足搐搦和癫痫发作)告知接受狄诺塞麦治疗的患者,并告知患者,如发生任何上述症状或体征,需立即求医。

参考文献:
  1.CummingsSRetal.Denosumabforpreventionoffracturesinpostmenopausalwomenwithosteoporosis.NEnglJMed2009;361:756-65.
  2.HealthCanada.Xgeva(denosumab)–riskofseveresymptomatichypocalcemia,includingfatalcases–forhealthprofessionals.2012.
                                  (TGA网站)

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