药物警戒快讯 2012年第10期 (总第114期)

内容提要
  美国建议儿童禁用西地那非
  美国评估普拉克索的心力衰竭风险
  澳大利亚发布来那度胺与第二原发恶性肿瘤相关性的风险信息
  英国更新特殊患者多利培南的用药方案
  英国更新左氧氟沙星的适应症
  英国更新辛伐他汀的禁忌症

美国建议儿童禁用西地那非

  美国食品药品管理局(FDA)于2012年8月30日发布公告禁止西地那非在儿童中的使用。
  瑞肺得(西地那非)是一种磷酸二酯酶-5-抑制剂,用于治疗肺动脉高压。药物可通过扩张肺部血管而降低血压,已被批准用于成人患者改善运动能力和延缓PAH恶化(WHO I组),主要用于儿科、心脏科、呼吸科。
  FDA向医务人员及医疗机构通告,不应向儿童(年龄1-17岁)处方西地那非用于肺动脉高压(PAH)的治疗。这一禁用建议是基于近期一项长期临床儿科试验(轻度至中度症状的234例1-17岁PAH患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验)的数据,该试验显示:(1)接受高剂量瑞肺得治疗的儿童其死亡风险高于接受低剂量治疗的儿童,(2)低剂量瑞肺得不能有效改善运动能力。使用瑞肺得治疗儿童PAH不在说明书的范围内(未经FDA批准),并且在瑞肺得说明书中已增加了一项新的警告,指出不推荐将瑞肺得用于儿童患者。
  建议患者和护理人员不要在未经医疗卫生专业人士许可的情况下自行更改瑞肺得使用剂量或擅自停用。提醒医疗卫生专业人士,对于儿童使用(尤其是长期使用)这种产品不在说明书范围内,并未经过FDA批准,不推荐使用。
                                         (美国FDA网站)

美国评估普拉克索的心力衰竭风险

  2012年9月19日,美国食品药品管理局(FDA)就普拉克索的潜在心力衰竭风险升高问题向公众发布通告,称近期研究结果提示这种药物有导致心力衰竭风险增高的可能,因此需要进一步评估现有的数据。普拉克索(pramipexole,商品名:Mirapex)是一种用于治疗帕金森病体征和症状以及原发性不宁腿综合征中度至重度症状的处方药物,属于多巴胺激动剂类药物,通过替代脑内特定区域产生的控制运动的多巴胺起到治疗作用1。
  FDA对随机临床试验的汇总分析进行了评价,并发现普拉克索致心力衰竭较安慰剂更常见,但这些结果无统计学意义。FDA还评估了2项流行病学研究,这些研究提示使用普拉克索导致新发心力衰竭的风险升高2,3。但因为研究存在局限性,难以确定心力衰竭风险增加是否与普拉克索使用或其他影响因素相关。FDA称将继续与生产厂家合作,进一步明确此风险,并在获取更多信息后及时向公众更新信息。
  一项由生产厂家在2008年向FDA提交并于2010年更新的对II期和III期普拉克索随机、安慰剂对照、平行组临床试验的汇总分析中发现,与接受安慰剂的患者(n=4/2820)相比,接受普拉克索治疗患者中新诊断的心力衰竭发生率更高(n=12/4157),但发生率的差异无统计学意义。
  为了评估普拉克索与心力衰竭之间的相关性,生产厂家使用英国综合医疗实践数据库(GPRD)发起了一项流行病学研究2。这是一项在40-89岁的抗帕金森病药物使用者中进行的病例对照研究。该研究纳入783个心力衰竭病例,并与7,454个对照病例相匹配。结果显示,与未使用多巴胺激动剂相比,任何一种多巴胺激动剂的使用与心力衰竭风险的增加具有统计学意义(风险率RR=1.58;95%CI:1.26-1.96)。使用单个多巴胺激动剂与未使用特定药物相比,使用普拉克索(RR=1.86;95% CI:1.21-2.85)和卡麦角林(RR=2.07;95% CI:1.39-3.07)与心力衰竭风险增加的相关性具有统计学意义。
  最近发表了第二项研究与多巴胺激动剂使用相关的心力衰竭风险的流行病学研究结果3。该研究是在新开始使用多巴胺激动剂或左旋多巴的帕金森病患者巢式队列中进行的一项病例对照研究。研究者使用了来自4个以人群为基础的欧洲数据库的数据。共纳入518个出现心力衰竭的病例,与38,641个对照病例相匹配。这项研究的结果未提示与使用左旋多巴相比,当前使用麦角类多巴胺激动剂或当前使用非麦角类多巴胺激动剂与心力衰竭风险增加相关。但在单个非麦角类多巴胺激动剂中,与左旋多巴相比,仅当前使用普拉克索与心力衰竭风险增加相关(OR=1.61;95% CI:1.09-2.38)。心力衰竭风险增加出现于开始治疗后的前3个月内(OR=3.06;95% CI;1.74-5.39)以及≥80岁的患者中(OR=3.30;95% CI:1.62-7.13);在使用普拉克索时间超过3个月的患者中,心力衰竭风险增加无统计学意义。
  流行病学研究具有一些局限性。在GPRD研究中,研究的人群没有限制在帕金森病诊断的基础上,而是纳入了使用抗帕金森病药物的患者(即受试者为使用这些药物的帕金森病、不宁腿综合征、高催乳素血症和未明病因的患者),这可能导致研究人群具有更强的异质性。另一个重要的局限性在于使用医学图表回顾的心力衰竭病例很少2或没有3。这两项研究中病例组与对照组的伴有心血管风险因素(如缺血性心脏病、慢性阻塞性肺病和心律失常病史)患者百分率均不平衡,病例组伴有心血管危险因素的患者多于较对照组。尽管两份报告中均包含排除外周水肿患者的敏感性分析,在两项研究中,外周水肿仍可导致心力衰竭的鉴别偏倚。普拉克索与外周水肿相关,这可能导致鉴别出的心力衰竭病例增加。在一般人群中,也可能存在老年患者(年龄≥80岁)心力衰竭风险增加的潜在影响。
  已发表的Mokhles等的研究结果3表明,心力衰竭风险增加仅发生于开始治疗后前3个月内,这个结果很难解释,因为一般认为心力衰竭是慢性起病的。
  FDA将继续与生产厂家合作,进一步明确普拉克索的心力衰竭风险,并在获取更多信息后及时向公众更新信息。
  FDA向医生和患者强调,该局并未作出米拉帕增加心力衰竭风险的结论,并将继续评估这一安全性问题。FDA要求医生在处方普拉克索时应遵循药品说明书中的建议,与患者讨论米拉帕的益处和潜在风险,指导患者,如在使用米拉帕期间发生心力衰竭症状应寻求治疗帮助。FDA告诫患者若无医嘱不要自行停用普拉克索;在使用米拉帕期间出现任何心力衰竭症状,如呼吸短促(运动时或静息状态下),足部、脚踝、下肢或腹部肿胀,疲倦和虚弱、心跳加快或不规则,胸痛,持续咳嗽或喘鸣伴咯白色或粉红色带血痰,应联系医生就诊。曾报告患者在使用米拉帕期间有踝部和/或足部肿胀而不伴有心力衰竭其他体征。
  参考文献:
  1. MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US). Drug & Supplements Monograph: Pramipexole. Available from: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a697029.html7. Accessed June 19, 2012.
  2. Renoux C, DellAniello S, Brophy JM, Suissa S. Dopamine agonist use and the risk of heart failure. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012;21:34-41.
  3. Mokhles MM, Trifirò G, Dieleman JP, Haag MD, van Soest EM, Verhamme KM, et al. The risk of new onset heart failure associated with dopamine agonist use in Parkinsons disease. Pharmacol Res. 2012;65:358-64.
                                        (美国FDA网站)

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