药物警戒快讯 2012年第9期 (总第113期)

内容提要
  欧盟限制降钙素产品的使用
  欧盟评估多奈哌齐的神经阻滞剂恶性综合征风险
  欧盟评估左旋多巴、多巴胺激动剂等药品的冲动控制障碍的风险
  欧盟发布关于吡美莫司批准适应证外使用的问题的信息
  欧盟发布曲马多的中枢神经系统不良反应的风险以及在老年和肝肾功能受损患者中的剂量调整信息

欧盟限制降钙素产品的使用

  2012年7月19日,欧洲药品管理局(EMA)完成了一项对含降钙素药品的利益和风险的评估,结论为:有证据显示,长期使用此类药品可导致癌症风险小幅增高。人用药品管理委员会(CHMP)建议,应将此类药品仅应用于短期治疗Paget病、因突然制动导致的急性骨缺失和癌症引起的高钙血症。该委员会的另一结论为,在骨质疏松症治疗中,含降钙素药品的获益未能超出其带来的风险,因此不应再将此类产品用于骨质疏松症的治疗。
  降钙素是一种能增加骨钙量和降低血液中钙浓度的激素。实验室中生产的降钙素用作药物,用于治疗和预防骨钙丢失的疾病。在欧盟,这些药物用于治疗骨质疏松症、Paget病(一种影响骨重塑并可能导致骨变形的疾病)和癌症引起的高钙血症,也用于预防突然制动引起的急性骨缺失,如近期发生骨质疏松性骨折的患者。含降钙素药品的注射液或输注液(用于静脉点滴)于1973年起在欧盟上市销售,鼻腔喷雾剂也于1987年起上市销售。这些制剂目前已在多数欧盟国家上市销售。
  之前有两项对一种尚未批准的口服降钙素的研究的初步结果提示,此类药品与前列腺癌之间可能存在关联性,因此CHMP启动了此次评估。上述两项研究的结果是在2010年11月上报欧盟国家的监管机构的。2004年,英国的药品监管机构曾对降钙素与前列腺癌之间的可能关联性进行了研究,但基于当时的证据,无法明确二者之间的因果关系。欧盟的PhVWP在2009年和2010年又对这一问题进行了研究,结论为无法排除降钙素与前列腺癌进展之间存在因果关联。在接到上述关于未批准口服药物的研究数据后,英国药品管理当局要求CHMP进行一项对含降钙素药品的风险-效益平衡的全面评估,并提出关于维持、变化、暂停或撤销其在欧盟市场授权的意见。
  除上述两项未批准口服降钙素药品的研究数据之外,CHMP还回顾了药品上市公司提供的所有可获取的含降钙素药品的效益和风险数据,以及来自学术文献和来自第三方的数据。此外,CHMP还回顾了上市后安全性数据、随机对照研究和实验性癌症研究中的数据。
  在对所有可获取数据进行评估后,CHMP指出,长期接受降钙素治疗的患者中发生各种类型癌症的患者比例要高于服用安慰剂的患者。尽管这些研究中报告的癌症发生率较低,但可以看到不同剂型癌症发生率的增高幅度不同,口服剂型增高幅度最小(0.7%),鼻用剂型的增高幅度最大(2.4%)。考虑到长期使用此类药物的癌症发生率增高以及降钙素在绝经后骨质疏松症治疗中降低椎体骨折的效益的有限性,CHMP认为,在这种情况下,降钙素治疗的效益未能超出其带来的风险。因为鼻腔喷雾剂仅用于骨质疏松症的治疗,故CHMP建议停用这一剂型。降钙素仅在以下应用适应症中保持有利的效益-风险平衡:治疗无法采用其他药物治疗的Paget病患者、预防因突然制动导致的急性骨缺失(如近期发生骨质疏松性骨折的患者)以及治疗癌症引起的高钙血症。但即使是用于这些适应症,CHMP仍建议使用最小有效剂量和尽可能缩短使用时间。
  CHMP对患者的建议:
  ·不再将降钙素用于治疗骨质疏松症。建议正在使用降钙素鼻腔喷雾剂或其他剂型降钙素治疗骨质疏松症的患者在定期随诊时咨询医生,医生将为其推荐合适的替代治疗。
  ·正在接受注射降钙素治疗的患者如有任何疑问,应咨询其医生或药剂师。
  CHMP对处方医生的建议:
  ·处方医生应注意,降钙素不再用于治疗骨质疏松症。
  ·目前,可以使用的降钙素剂型仅为注射或输注溶液,并且仅可用于:
  - 预防突然制动导致的急性骨缺失,建议治疗期为2周,最长不超过4周;
  - Paget病,仅限用于对其他治疗无效或不适于使用其他治疗的患者,并且通常将治疗期限定为3个月(考虑到风险与效益,也可给予更长期治疗和定期重复治疗);
  - 癌症引起的高钙血症。
  ·降钙素治疗应使用最小的有效剂量并尽可能缩短治疗期。
                                            (EMA网站)

欧盟评估多奈哌齐的神经阻滞剂恶性综合征风险

  欧洲药品管理局(EMA)药物警式工作组(PhVWP)在2012年7月发布的药物警戒评估报告中称,在接受多奈哌齐(donepezil)治疗且同时合并或不合并使用抗精神病药物的患者中曾报告有神经阻滞剂恶性综合征(NMS)病例,如患者发生提示NMS的症状或体征,或表现无法解释的高热而无其他NMS的临床表现,应停用多奈哌齐。
  多奈哌齐用于治疗阿尔茨海默病,是乙酰胆碱酯酶的一种特异性、可逆的抑制剂,目前认为通过加强乙酰胆碱介导的突触传递产生作用。自1997年以来,估计全球总的暴露量约为1800万患者年。
  PhVWP了解到与多奈哌齐相关的5-羟色胺综合征(SS)的安全性问题,并同意评估这一信号。PhVWP还扩大了评估的范围,将神经阻滞剂恶性综合征(NMS)也纳入其中,这是因为NMS的诊断中除肌肉强直和体温过高等症状之外,也可能包含SS的症状。
  PhVWP对医学文献、临床前试验、临床试验和自发报告的数据(来自最初上市许可证持有人和欧盟的EudraVigilance不良反应数据库)进行了评估[1-4]。另外,还回顾了英国药品管理部门不良反应数据库中数据。
  在对所有来自临床前研究、临床试验和自发报告的证据进行回顾后,认为支持多奈哌齐与SS之间存在关联性的证据不强。临床试验中无SS病例报告,并且关于SS的自发病例报告也非常少。市场许可证持有人报告的所有4例病例中均有合并可疑药物(帕罗西汀、舍曲林或曲唑酮)。
  市场许可证持有人临床试验数据库中有3个NMS病例,而其自发报告数据库中的NMS(67个)病例大大超过SS病例(4个)。PhVWP 认为无论是在单用还是与其他药物(通常为抗精神病药物)合并使用的情况下,都提示NMS的发生与多奈哌齐之间具有因果关系的证据。提示因果关系的因素包括,42个病例中停药反应阳性和1个病例中再用药反应阳性。除此之外,一些病例中临床事件的发生与用药之间存在时间关联,并且至少有5个病例中,NMS发生于剂量增加之后。对英国管理部门的不良反应数据库和EudraVigilance数据中的数据以及医学文献[1-4]中发表的病例数据回顾支持PhVWP的观点。
  另外,PhVWP认为该风险存在有可能的生物学机制。NMS的神经病生理学与运动皮层和基底神经节之间的皮层-皮层下神经回路调控失常相关。认为与调控胆碱能通路相关的纹状体D2受体阻滞是最可能的神经化学因素。因此,在多巴胺能系统受损的情况下,胆碱能功能增强可能促使NMS样综合征发生。
  基于所有评估的信息,PhVWP认为有必要修改在欧盟通过授权的所有含多奈哌齐药品的产品特征摘要(SmPC)和包装说明书(PL)。
  在SmPC章节4.8(不良反应)部分的神经系统异常下将NMS作为一种不良反应。
  在SmPC章节4.4(警告和注意事项)下纳入以下信息:
  ·NMS是一种可能危及生命的疾病,特征为高热、肌肉强直、自主神经失调、意识改变和血清肌酸磷酸激酶水平升高;其他体征可能包括肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾衰竭;
  ·报告的与多奈哌齐相关的NMS病例非常罕见,尤其是在同时接受抗精神病药物治疗的患者中;
  ·在PL中严重不良反应下纳入:如患者发生提示NMS体征和症状的无法解释的高热而无其他NMS临床表现,应停用多奈哌齐;
  ·如患者发生发热,并伴有肌肉强直、多汗或意识水平降低(一种被称为“神经阻滞剂恶性综合征”的疾病),应立即告知医生,因为可能需要紧急治疗。
  参考文献:
  [1] Grace JB, Thompson P. Neuroleptic malignant like syndrome in two patients on cholinesterase inhibitors. Int J Geriatr Psychiatry. 2006; 21: 193-194.
  [2] Warwick TC, Moningi V, Jami P, Lucas K, Molokwu O, Moningi S. Neuroleptic malignant syndrome variant in a patient receiving donepezil and olanzapine. Nat Clin Pract Neurol. 2008; 4: 170-174.
  [3] Ohkoshi N, Satoh D, Nishi M, Shoji S. Neuroleptic malignant-like syndrome due to donepezil and maprotiline. Neurology. 2003; 60: 1050-1051.
  [4] Matsumoto T, Kawanishi C, Isojima D, Iseki E, Kishida I, Kosaka K. Neuroleptic malignant syndrome induced by donepezil. Int J Neuropsychopharmacol. 2004; 7: 101-103.
                                          (EMA网站)

欧盟评估左旋多巴、多巴胺激动剂等药品的冲动控制障碍的风险

  欧洲药品管理局(EMA)药物警戒工作组(PhVWP)在2012年7月发布的药物警戒评估报告中称,无论用于何种适应症,接受正常剂量的左旋多巴和/或多巴胺激动剂治疗的患者都可能发生冲动控制障碍(ICDs)的行为症状。应对患者定期监测ICDs症状,包括病态赌博、性欲亢进、性欲增强、强迫性购物或消费以及强迫性暴饮暴食。
  左旋多巴和多巴胺激动剂自20世纪70年代上市以来,一直作为多巴胺的替代物用于帕金森病的治疗。帕金森病是大脑某一部位神经细胞丢失导致脑内神经递质多巴胺数量降低而引起的一种疾病。一些含左旋多巴或多巴胺激动剂的药品还被授权用于帕金森病之外的其他适应症。左旋多巴可以单用,也可以与各种代谢抑制剂联合使用,包括儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)抑制剂。COMT是体内一种降解多巴胺的酶。
  PhVWP称,目前已可获取关于与左旋多巴和/或含多巴胺激动剂药品相关的冲动控制障碍风险的累积数据,其中描述的一些ICDs尚未纳入这些产品的产品信息,并且数据提示ICDs可能发生于除帕金森病之外的适应症治疗中。因此,PhVWP同意评估这些数据,从而保证产品信息包含可获取的最新证据。评估的数据包括自发报告、发表的病例报告以及关于左旋多巴和多巴胺激动剂与ICDs风险的研究的数据,尤其是目前尚未列入产品信息的以及非帕金森适应症的ICDs风险数据。评估的药物包括:左旋多巴,多巴胺激动剂阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、麦角乙脲、培高利特、吡贝地尔、普拉克索、喹高利特、罗匹尼罗和罗替戈汀,以及COMT抑制剂苄丝肼、卡比多巴、恩他卡朋和托卡朋。
  PhVWP认为,无论适应症如何,在接受正常剂量左旋多巴和/或多巴胺激动剂治疗的患者中,可能发生ICDs的一系列行为症状。报告的症状包括病态赌博、性欲亢进和性欲增加,而多数含左旋多巴或多巴胺激动剂产品的产品信息中已包含这些症状。另外,报告的症状还包括强迫性购物或消费以及强迫性暴饮暴食,而这些症状尚未被纳入多数产品的产品信息中。PhVWP建议对上述纳入评估的药品的产品特征摘要(SmPC)和包装说明书(PL)做以下更新:
  在SmPC 章节4.4(警告和注意事项)中纳入:
  ·应对患者常规监测冲动控制障碍的发生;患者和护理人员应了解,在接受多巴胺激动剂(和/或其他包含左旋多巴的多巴胺能药物)治疗的患者中,可能发生冲动控制障碍的行为症状,包括病态赌博、性欲增加、性欲亢进、强迫性购物或消费和强迫性暴饮暴食;如发生此类症状,建议对治疗进行重新评估(或建议应考虑减低剂量/逐渐停药)。
  在SmPC 章节4.8(不良反应)中纳入:
  ·冲动控制障碍:在接受多巴胺激动剂和/或其他包含左旋多巴的多巴胺能药物治疗的患者中,可能发生病态赌博、性欲增加、性欲亢进、强迫性购物或消费和强迫性暴饮暴食(见SmPC章节4.4)。
  在PL 章节2中纳入:
  ·如患者、家庭成员或护理人员注意到患者发生某种反常的行为冲动或渴望,或患者无法抗拒进行某些可能伤害到自己或他人的行动的冲动、驱使或诱惑,应告知医生;这些行为被称为冲动控制障碍。可能包括成瘾性赌博、暴饮暴食或无节制地消费、性冲动异常增高以及性观念或性体验增高;医生可能需要对治疗进行重新进行评估。
  在PL 章节4中纳入:
  ·患者可能会发生以下不良反应:无法抗拒进行一种可能有害行动的冲动,可能包括:不计个人或家庭后果的强烈的赌博冲动;性兴趣和行为改变或增加,并对个人或他人造成很大影响,例如,性冲动增加、无法控制的过度购物或消费、暴饮暴食(短时间内进食大量食物)或强迫性进食(进食超过正常数量和超过满足饥饿感所需数量的食物),如发生以上任何一种行为,请告知医生;医生将讨论处理或减少症状的方法。
                                            (EMA网站)

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