药物警戒快讯 2013年第11期 (总第127期)

内容提要
  英国通告对帕尼单抗采取的新安全性措施
  多个国家警示新型口服抗凝剂的出血风险
  英国警示氯吡格雷的获得性血友病风险
  美国黑框警告抗肿瘤药利妥昔单抗的乙型肝炎再激活风险
  美国黑框警告替加环素可增加死亡风险
  法国通告与利培酮和帕利哌酮相关的虹膜松弛综合征风险

英国通告对帕尼单抗采取的新安全性措施

  英国药品和医疗产品管理局(MHRA)在2013年第九期《药品安全更新通讯》中指出,转移性结直肠癌治疗中需要在开始帕尼单抗单药治疗或联合其他化疗药物治疗之前获得野生型RAS状态(KRAS和NRAS的外显子2、3和4)相关证据。除KRAS外显子2之外还存在其他RAS突变的患者显示,接受帕尼单抗联合FOLFOX(含奥沙利铂)化疗者的无进展生存期和总生存期均短于FOLFOX单药治疗者。
  帕尼单抗(Vectibix)是一种治疗成年人转移性结直肠癌的药物,可以单独使用,也可与其他化疗联合使用。
  现有新的安全性信息基于对一项随机、多中心III期研究(PRIME研究20050203)数据的亚组分析,该研究在之前未经治疗的野生型KRAS转移性结直肠癌患者中比较了帕尼单抗联合FOLFOX与FOLFOX单药治疗。FOLFOX是一种含奥沙利铂的化疗方案,用于治疗结直肠癌。
  这项回顾性分析的结果提示,在除KRAS外显子2之外还存在其他RAS突变患者中,接受帕尼单抗联合FOLFOX(含奥沙利铂)化疗者的无进展生存期和总生存期均短于FOLFOX单药治疗者。
  这些非常重要的结果,强调帕尼单抗禁忌在突变体RAS(KRAS和NRAS的外显子2、3和4)或RAS状态未知的患者中与含有奥沙利铂的化疗药物联用。
  另外,对于所有患者,在开始帕尼单抗治疗之前明确野生型RAS状态的证据,这也很重要。
  MHRA对医疗卫生专业人士建议如下:
  在开始帕尼单抗治疗之前,需要获得野生型RAS状态(KRAS和NRAS的外显子2、3和4)的证据。
  应使用经验证的检测方法在有检测经验的实验室中确定RAS突变状态。
  帕尼单抗禁忌在具有突变体的患者或RAS状态未知的患者中与含有奥沙利铂的化疗药物(如FOLFOX)联用。

多个国家警示新型口服抗凝剂的出血风险

  阿哌沙班(Eliquis药物警戒快讯 2013年第11期 (总第127期))、达比加群酯(Pradaxa药物警戒快讯 2013年第11期 (总第127期))和利伐沙班(Xarelto药物警戒快讯 2013年第11期 (总第127期))是近年来批准上市的口服抗凝剂,在获批的适应症领域已有维生素K拮抗剂(华法林、苯丙香豆素和醋硝香豆醇)或低分子量肝素(LMWH)应用了几十年。与维生素K拮抗剂不同,在服用这些新型药物时不需要进行常规的抗凝活性监测。阿哌沙班在中国获批的适应症是预防静脉血栓栓塞事件(VTE)。
  然而,临床试验和上市后经验表明,大出血事件包括导致死亡的事件等并不仅限于维生素K拮抗剂/LMWH,同时也是新型口服抗凝剂的重要风险。此外,上市后报告显示并非所有的处方医师均充分了解有关控制出血风险方面的产品信息。
  鉴于以上内容,处方医师应考虑个体患者的出血风险并遵照用法用量、禁忌症以及警示语和注意事项进行处方。虽然这些新型口服抗凝剂在禁忌症方面存在差异,但具有以下共同的禁忌症:
  1、有临床明显活动性出血的患者。
  2、具有大出血显著风险的病灶或病情,例如目前或近期患有胃肠道溃疡,存在出血风险较高的恶性肿瘤,近期发生脑部或脊椎损伤,近期接受脑部、脊椎或眼科手术,近期发生颅内出血,已知或疑似的食管静脉曲张,动静脉畸形,血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。
  3、除了从其他治疗转换为该药或反之,或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素(UFH)剂量之外,禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗,例如UFH、低分子肝素(依诺肝素、达肝素等)、肝素衍生物(磺达肝癸钠等)、口服抗凝剂(华法林或其他)。
  使用此类药品时应重点关注推荐的用法用量以及警示语和注意事项,从而尽量降低出血风险。包括对具有病灶、病情、手术和/或治疗(例如非甾体抗炎药和抗血小板药物)而导致大出血风险增加的患者进行仔细的获益/风险评估。此外,还应在整个治疗期间对出血体征和症状进行临床监测,尤其是出血风险增加的患者。肾功能损害可能会构成禁忌症或者是停用该药物或降低剂量的原因之一,使用时还应关注肾功能。由于这三种药物之间存在差异,具体应参阅各自的产品说明书。
  目前没有阿哌沙班、达比加群酯和利伐沙班的特异性解毒剂。各药品的产品说明书中有发生出血并发症时的相关处理建议。
                           (EMA、MHRA、TGA、加拿大、法国网站)

英国警示氯吡格雷的获得性血友病风险

  氯吡格雷适用于预防心肌梗死、缺血性脑卒中、明确的外周动脉疾病、急性冠脉综合征(包括非ST段抬高型心肌梗死、不稳定型心绞痛以及ST段抬高型急性心肌梗死)、患者发生动脉粥样硬化血栓形成,可与阿司匹林联合用于适于溶栓治疗的患者。氯吡格雷也可与阿司匹林联合用于预防不适于接受维生素K拮抗剂治疗的心房纤颤患者发生动脉粥样硬化血栓形成和血栓栓塞事件。
  获得性甲型血友病是一种非常罕见的自身免疫性疾病。文献中估计的发病率为1-4例/100,0000人/年。因通常患者年龄较大、基础疾病以及免疫抑制治疗的出血和毒性效应,故病死率较高。
  自氯吡格雷上市以来,11份氯吡格雷治疗相关获得性甲型血友病报告和1份氯吡格雷治疗相关获得性乙型血友病病例报告到赛诺菲制药有限公司或在文献中发表。12例患者包括8例男性和2例女性,另外2例患者的性别不详,患者年龄范围为65-81岁,开始氯吡格雷治疗至不良事件发生时间(报告中的)的范围自数日至4个月不等。其中2个病例危及生命,但无死亡病例。在8例可获取不良反应结果信息的患者中,5例患者在停用氯吡格雷和接受治疗后反应减轻。
  目前英国正在更新氯吡格雷的产品信息,在产品特征概要的章节4.4(特殊警告与使用注意事项)中增加关于获得性血友病风险的信息:
  【获得性血友病】:已报告在使用氯吡格雷后有发生获得性血友病的病例。如确认有单独的活化部分凝血活酶时间(aPTT)延长,伴有或不伴有出血,应考虑获得性血友病。对于确诊为获得性血友病的患者,应由专科医生进行治疗,并应停用氯吡格雷。
                                       (MHRA 网站)

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