药物警戒快讯 2013年第9期 (总第125期)

内容提要
  澳大利亚提示贝伐珠单抗的坏死性筋膜炎风险
  WHO评估氟西汀与耳聋风险的信号
  欧洲药品管理局建议限制甲氧氯普胺的使用
  欧美国家对酮康唑口服制剂实施风险控制措施
  FDA告知对乙酰氨基酚的严重皮肤反应风险

澳大利亚提示贝伐珠单抗的坏死性筋膜炎风险

  澳大利亚药品管理当局告知医疗保健专业人员,近期澳大利亚已经对贝伐珠单抗(阿瓦斯汀)的产品信息(PI)进行了更新,将坏死性筋膜炎的风险纳入了注意事项。
  贝伐珠单抗为抗肿瘤药物,是一种选择性与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并抑制其生物活性的人单克隆抗体。抑制VEGF活性可减少肿瘤血管形成,遏制肿瘤生长。
  坏死性筋膜炎是一种危及生命的软组织细菌感染。其特征为快速播散性浅筋膜和皮下组织坏死。主要症状包括受累区域突发严重疼痛、皮肤发红、发热、肿胀或出现充满液体的水疱、受累区域皮肤呈鳞片状、脱皮或颜色改变、以及发热等,还可伴发意识混乱、昏厥或头晕等其他症状。
  在全球范围内的临床试验和上市后使用过程中,有少数接受贝伐单抗的患者报告有坏死性筋膜炎,其中一些病例为致死性损害。在澳大利亚接受贝伐珠单抗治疗的患者中,尚无坏死性筋膜炎报告。
  报告的病例显示,多种不同类型的癌症患者都可发生坏死性筋膜炎。但发现与贝伐珠单抗相关的感染发生率很低,并且通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或瘘管形成1。
  一旦诊断为坏死性筋膜炎,建议立即停用贝伐珠单抗贝伐单抗,并开始给予适当治疗。
参考文献
  1. Health Canada. Avastin (bevacizumab) – cases of necrotizing fasciitis reported – for health professionals [Dear Healthcare Professional Letter]. 2013.
                                            (TGA网站)

WHO评估氟西汀与耳聋风险的信号

  2012年,在UMC对一种新的潜在信号定量检测方法的验证过程中,强调了氟西汀与耳聋的药物不良反应组合。氟西汀是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI),用于治疗重度抑郁症、强迫症和神经性暴食症。除耳聋之外,也对耳鸣和听觉过敏等听力障碍进行了评价。
  VigiBase中的报告:
  WHO药品不良反应数据库(VigiBase)中包含自20世纪80年代至2012年12月2日期间的122份与氟西汀使用相关的耳聋报告。还有与同一药物相关的324份耳鸣报告和24份听觉过敏报告。多数耳聋报告来自美国,其他报告来自加拿大、英国、荷兰和法国。耳鸣和听觉过敏报告的分布也是来自多个国家,但多数来自美国。这些报告中大约20%包含了足够信息可计算用药至不良反应发生时间,其中1/3的报告中不良反应发生于开始治疗的当天,也有一些报告中,事件发生在开始治疗后数日或数月,少数报告中事件发生于开始治疗后1年以上。
  多数病例报告缺乏可作出可靠因果关系评估所需的充分信息(如用药和发生不良反应的日期、病史等)。关于与氟西汀相关的耳聋,有3例再激发阳性报告和20例去激发阳性报告,IC数值(IC025)为0.20 (-0.07)。在与氟西汀相关的耳鸣病例中,有7例再激发阳性和54例去激发阳性报告,IC数值为0.75 (0.59)。在24份与氟西汀相关的听觉过敏病例中,包括1例再激发阳性和6例去激发阳性报告,IC数值大于1(IC:1.04; IC025:0.40)。其他报告与听觉异常相关的5-HT再摄取抑制剂类药物包括:舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明和齐美定。
  美国处方信息中将耳鸣收载为常见不良事件,将耳聋和听觉过敏收载为罕见不良事件。英国产品特性概要(SPC)中收载了耳鸣,但发生率不详。
  讨论:
  5-HT是听觉系统的一种重要的神经递质,在对声音信号感觉信息的不同处理水平具有兴奋和抑制作用。假设脑内5-HT系统的主要功能为辅助运动传出,并同时抑制感觉信息处理。耳蜗核和和脑干下丘核中5-HT受体的位置已非常明确,推测5-HT可能对产生听觉通路紧张性抑制的听觉信号处理具有调节效应。
  然而,尚未明确听觉系统中5-HT水平与听力之间的关系,也未明确与可能改变5-HT水平的药物相关的听觉处理的变化。实际上,基础疾病抑郁症与一些听力受损类型相关,这可能与基础分子机制和患者的适应过程有关。例如,耳鸣或被描述为抑郁症的一种症状(当患者病情改善时,耳鸣减轻),或作为一种对抗抑郁药治疗敏感的问题。一些研究项目在抑郁症和非抑郁症患者中研究了抑郁症、耳鸣以及SSRI对于耳鸣的治疗应用之间的相关性,其中包括一项双盲临床试验。当前,尚无充分证据支持抗抑郁药物治疗可改善耳鸣,且如果是这样,可能仅限于患有与抑郁症和焦虑相关耳鸣的患者。
  对于耳聋和听觉过敏病例的评估很困难。有一些与氟西汀相关的耳聋报告(122),一些报告(20)中的数据提示,当停用药物后,听觉恢复,但几乎所有病例缺乏关于听觉客观测定(听力测定)的信息。
  一些研究者试图在抑郁症患者和非抑郁症对照中将听觉系统的一些客观测定(自耳镜检查至作为脑干反应的中枢听觉元素测定)与抗抑郁药的使用相关联。结果显示,当接受SSRI药物治疗时,瞬态诱发性耳声发射显著减小,SCAN-A(听觉处理测试)综合评分显著增高,且听觉脑干反应峰值V和听觉晚期反应峰值N(1)P(2)的生长功能幅度显著减小11,12。尽管如此,这些参数的变化与临床听力水平之间无直接的临床关联,因此必须谨慎对待这些结果。
  结论:
  很明显,5-HT的传递参与听觉处理和抑郁症的病理生理,尽管如此,文献中尚无抗抑郁药导致耳聋、耳鸣或听觉过敏的证据,并且对于耳鸣治疗中抗抑郁药的使用进行了广泛的研究,但未得出确切的证据。然而大量记录去激发和再激发阳性的病例报告支持氟西汀应用与听力障碍之间可能存在因果关系。
                             (WHO Pharmaceuticals Newsletter No.3, 2013)

欧洲药品管理局建议限制甲氧氯普胺的使用

  欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)于2013年7月26日建议在欧盟(EU)范围内限制含甲氧氯普胺药品的使用,包括限制剂量和使用持续时间,目的是降低已知的潜在严重神经系统(脑和神经)副作用的风险。含甲氧氯普胺药品在EU的各成员国分别批准上市,批准的适应证也有所差异,如各种原因引起的恶心和呕吐(例如,抗肿瘤化疗或放疗后、手术后或与偏头痛相关的恶心和呕吐)以及胃肠道动力障碍等。
  由于对安全性问题和疗效问题的持续关注,在法国药品管理机构(ANSM)的要求下,欧盟进行了甲氧氯普胺的评估,主要是评估该药物在所有年龄组中的获益和风险,并统一适应症。通过评估确认了众所周知的神经系统不良反应,如短期锥体外系异常反应,一些不自主运动的疾病,包括肌肉痉挛(通常累及头部和颈部)和迟发性运动障碍(无法控制的运动,如扮鬼脸和抽搐)。儿童发生急性(短期)神经系统不良反应的风险较高,尽管迟发性运动障碍的报告更常见于老年患者,在使用高剂量或长期治疗时风险更高。这些证据提示:在需要长期治疗的情况下,甲氧氯普胺的风险超出其获益。也有关于甲氧氯普胺引起的非常罕见的对心脏或循环系统严重副作用的报告,尤其是在使用注射剂之后。
  委员会建议甲氧氯普胺应仅用作短期处方使用(不超过5天),且不应用于1岁以下儿童,对于1岁以上儿童,应仅作为预防化疗后迟发性恶心和呕吐以及治疗术后恶心和呕吐的二线药物。在成人中,可用于预防和治疗与化疗、放疗、手术以及偏头痛管理等相关的恶心和呕吐。此外,限制成人和儿童的最大推荐剂量,将规格较高的制剂撤出市场。
  CHMP的建议是基于对含甲氧氯普胺药品在所有适应证和人群中获益/风险的评估。该评估包括关于甲氧氯普胺疗效的已发表研究和荟萃分析以及对可疑不良反应报告的分析。
  ·甲氧氯普胺用于急性化疗诱导的恶心和呕吐(CINV)治疗的数据有限,且提示甲氧氯普胺的疗效不及5-HT3拮抗剂,需要使用更高剂量,而高剂量与不良反应风险大幅增高相关。当用于治疗迟发性CINV时,更多一致的证据提示其与5-HT3拮抗剂疗效相当。还有一些证据提示甲氧氯普胺在放疗诱导的恶心和呕吐治疗中具有一定作用,但似乎其有效性仍不及5-HT3拮抗剂。甲氧氯普胺静脉给药用于治疗术后恶心和呕吐的证据显示,甲氧氯普胺与其他批准的治疗同等有效。
  ·另有证据提示甲氧氯普胺对于急性偏头痛相关的恶心和呕吐具有治疗效果,但似乎同时提示,剂量高于10 mg之后,已无法进一步提高疗效。在这种急性状况下,当与镇痛药同时口服时,甲氧氯普胺对胃肠动力的效应可能是有益的。
  ·在胃轻瘫、胃食道反流症和消化不良治疗中未显示一致性的获益,以上均为慢性疾病,需要长期治疗,而甲氧氯普胺长期治疗可使患者发生慢性神经系统不良反应的风险增加。关于支持甲氧氯普胺作为手术和放射性操作辅助治疗的证据也很少。
  ·一个生产企业的数据显示,锥体外系异常反应占所有自发不良反应报告的近一半(截止至2011年12月,4005例中的1749例)。这些异常反应在儿童中的报告率为成人的6倍,尽管无法确定甲氧氯普胺在不同年龄组中的使用模式。虽然锥体外系异常反应多发生于数次用药后,尽管通常发生在治疗早期,当静脉给予甲氧氯普胺时,在输注速度较低的情况下较少发生。老年患者在较长时间治疗后,似乎更易发生可能无法逆转的迟发性运动障碍。儿童中的过量用药报告较多,尤其在使用口服液体制剂的患者中。
  ·与甲氧氯普胺相关的心血管不良反应报告似乎非常罕见,主要与伴有潜在心脏疾病风险的患者使用静脉制剂相关,包括低血压、休克、晕厥、心动过缓或房室传导阻滞以及心脏骤停。
  鉴于已知的神经系统和其他不良反应风险,尤其是在儿童和年轻患者中较为突出,委员会得出结论认为:甲氧氯普胺的适应证应仅限用于需短期使用(最大剂量为每日每公斤体重0.5 mg)以及有充分疗效证据的情况下。
  CHMP提醒患者注意:
  ·甲氧氯普胺用于预防或治疗恶心和呕吐(表现异常或感觉异常),包括抗肿瘤药物或放射治疗、手术或偏头痛发作引起的恶心和呕吐。甲氧氯普胺的用药方式包括注射、口服或栓剂。
  ·已知甲氧氯普胺有时可导致神经系统的一过性不良反应,造成非意向运动,如抽搐和神经性痉挛,此类反应在儿童和年轻人中和使用高剂量时更常见。当长期使用甲氧氯普胺时,可能发生其他神经系统不良反应,且更常见于老年患者。
  ·因此当前甲氧氯普胺在儿童中的使用仅限于预防抗肿瘤药物治疗后数日内发生的恶心和呕吐,或治疗手术后恶心和呕吐,且仅用于其他治疗无效或无法使用的情况。
  ·甲氧氯普胺不再用于1岁以下儿童。
  ·对于成人和儿童,甲氧氯普胺的应用不可超过5天。
  ·将建议的成人用最大剂量降为每日30 mg,因为已不再需要一些较高剂量产品,故将这些产品撤出市场。
  ·对于其他持续时间较长的疾病,该药物的获益未能超出其不良反应的风险。因此,不再将其用于治疗消化不良、胃灼热、反酸或胃排空减慢所致慢性(长期)疾病。
  ·如您正在使用甲氧氯普胺(尤其是使用甲氧氯普胺治疗长期存在的疾病),应及时就医,更换其他治疗药物。
  CHMP提醒医务人员注意:
  ·为了使神经系统和其他不良反应的风险最小化,应将甲氧氯普胺仅作为短期使用(不超过5天)的药物。不再将其用于慢性疾病,如胃轻瘫、消化不良和胃食道反流症,也不再作为手术和放射性操作的辅助治疗。
  ·在成人中,甲氧氯普胺的适应证仍为预防术后恶心和呕吐(PONV)、放疗诱导的恶心和呕吐以及化疗诱导的迟发性(但非急性)恶心和呕吐以及作为恶心和呕吐的对症治疗,包括急性偏头痛相关的恶心和呕吐(这种情况下,使用目的也包括改善口服镇痛药的吸收)。
  ·在儿童中,甲氧氯普胺应仅作为预防化疗诱导的迟发性恶心和呕吐以及治疗明确的PONV的二线选择。禁用于1岁以下儿童。
  ·对于成人和儿童,24小时最大剂量为每公斤体重0.5 mg;传统制剂(所有用药途径)的成人常用剂量为10 mg,每日不超过3次。儿童的推荐剂量为每公斤体重0.1 -0.15 mg,每日重复用药不超过3次。产品说明书中包含儿童用药剂量表。
  ·口服液体制剂与儿童过量用药相关性极强。含量高于1 mg/ml的口服液体制剂将退出市场,对于其他口服用药制剂,应使用设计合理标有刻度的口服用具,以保证用药准确性。
  ·浓度高于5 mg/ml的静脉制剂和含量为20 mg的栓剂也将退出市场。
  ·为了降低不良反应风险,静脉用药应缓慢,注射时间不少于3分钟。
  ·尽管与甲氧氯普胺相关的严重心血管反应的报告非常罕见,尤其在经静脉用药时,但也应对可能风险增高的人群给予特别关注,包括老年人、伴有心脏传导障碍的患者、未经纠正的电解质紊乱或心动过缓患者以及正在使用其他已知可延长QT间期的药物的患者。
  ·对于正在常规使用甲氧氯普胺的患者,应在患者就医时对治疗进行评估。
                                           (EMA网站)

本站基于学习/交流相关知识为目的,内容转自网络,如有侵权请联系或留言屏蔽/删除内容

发表评论

您的电子邮箱地址不会被公开。 必填项已用*标注