药物警戒快讯 2013年第6期 (总第122期)

内容提要
  美国修改托伐普坦说明书限制其使用及治疗时间
  英国警告沙利度胺第二原发性恶性血液肿瘤的风险
  欧盟药物警戒风险评估委员会建议撤市含阿米三嗪的口服药物
  美国发布有关丙戊酸盐的安全性信息
  美国修订唑吡坦说明书提醒次日警敏度降低风险

美国修改托伐普坦说明书限制其使用及治疗时间

  美国食品与药品管理局(FDA)2013年4月30日发布安全性信息,决定托伐普坦的治疗时间不应超过30天,且不应用于有基础肝脏疾病的患者,主要是因为该药可能导致肝脏损害,且可能需要肝脏移植或引起死亡。
  托伐普坦目前批准的适应症是用于治疗低钠血症,目前正在进行延缓成年常染色体显性遗传多囊性肾病(ADPKD)患者肾病进展的临床试验。在一项对ADPKD患者的安慰剂对照的临床试验及其延长的开放研究中,发现3例托伐普坦引起的严重肝脏损害的病例,提示该药可能导致肝脏损害,并可能发展为肝衰竭。与安慰剂相比,托伐普坦可增加ALT显著(大于3倍正常值上限)升高的发生率。具体而言,在使用托伐普坦的ADPKD患者中,ALT升高超过3倍正常值上限者占4.4%(42/958),而在使用安慰剂的患者中,该比率为1.0%(5/484)。严重肝脏损害病例符合海氏定律,海氏定律是FDA遵循的评估药物诱导严重肝脏损害的一种预后指标,一般是指肝酶显著增高并同时伴有胆红素水平升高,并可排除药物之外的其他病因。在ADPKD试验中,最早观察到严重肝脏损害病例是在开始托伐普坦治疗后3个月。
  对来自低钠血症适应证(以及在其他人群中的试验,如心力衰竭患者)临床试验的安全性数据的分析未发现托伐普坦的肝脏毒性。但低钠血症临床试验的持续时间较短,约为30天。尽管FDA收到了很多使用托伐普坦治疗的患者出现肝酶升高和其他肝脏事件的上市后自发报告,但很难对这些报告作出解释,因为很多患者有与肝酶升高或肝脏损害(肝硬化、心力衰竭或癌症)相关的基础疾病。基于ADPKD临床试验患者中报告的肝脏损害病例,FDA已修改了托伐普坦的产品说明书,增加上述限制使用信息,以减少发生严重肝损害的风险。
  已更新的托伐普坦产品说明书包含了以下信息:
  托伐普坦的治疗持续时间限制于30天之内。
  删除用于肝硬化患者的适应证,肝硬化是由损伤或长期疾病导致的肝脏瘢痕化。应避免对有基础肝脏疾病(包括肝硬化)患者使用托伐普坦,因为托伐普坦可能损害肝脏损伤的恢复能力。
  增加常染色体显性遗传多囊性肾病(ADPKD)患者临床试验中发现的肝脏损害的描述。
  对于有症状的肝脏损害患者,建议停用托伐普坦。
  FDA目前正在评估来自ADPKD患者临床试验的最新资料,如果有更多的相关信息,将及时更新托伐普坦肝损伤风险的信息。
  FDA提醒患者:
  ·托伐普坦可能导致肝脏问题,包括危及生命的肝衰竭。
  ·如正在使用托伐普坦,并发生以下任何肝脏问题的体征和症状,请立即就医,如食欲减退、恶心、呕吐,发热、感觉不适、异常疲倦,瘙痒,皮肤或眼白黄染(黄疸),尿色异常深,肝脏所在的右上腹疼痛或不适等。
  FDA提醒医务人员:
  ·如患者发生肝脏疾病症状,应停止托伐普坦的治疗。
  ·限制托伐普坦治疗时间不超过30天。
  ·在有基础肝脏疾病(包括肝硬化)的患者中,避免使用托伐普坦,因为托伐普坦可能损害肝损伤的恢复能力。
参考文献
  1.TorresVE,ChapmanAB,DevuystO,etal.TolvaptaninPatientswithAutosomalDominantPolycysticKidneyDisease,NEJM2012;367:2407-18.
  2.SDI,VectorOne药物警戒快讯 2013年第6期 (总第122期):National(VONA)andTotalPatientTracker(TPT)Databases.May2009-February2013.ExtractedApril9,2013.
  3.IMSHealth,IMSNationalSalesPerspectivesDatabase.May2009-February2013.ExtractedApril9,2013.
                                        (美国FDA网站)

英国警告沙利度胺第二原发性恶性血液肿瘤的风险

  英国医疗卫生监管局于2013年4月8日发布致医生信,警告沙利度胺的第二原发性恶性血液肿瘤的风险。根据对目前一项正在开展的针对多发性骨髓瘤患者进行的研究发现,与接受来那度胺加地塞米松治疗的患者相比,初次接受美法仑、强的松和沙利度胺治疗的患者发生第二原发性恶性血液肿瘤[急性粒细胞白血病和骨髓异常增生综合征(AML/MDS)]的风险增加具有统计学意义。
  欧盟EMA批准的沙利度胺适应证为与美法仑和强的松联合使用一线治疗年龄≥65或不适于接受高剂量化疗的初治多发性骨髓瘤患者。由于观察到第二原发性恶性血液肿瘤的不平衡,生产企业对正在进行的MM-020临床试验进行了详细的系统分析。分析显示,接受美法仑、强的松和沙利度胺治疗患者中被诊断为AML/MDS的比例(1.8%)高于接受来那度胺加地塞米松的患者(0.3%)。沙利度胺治疗中的风险随时间延长而增加,2年后为2%,3年后为4%。这项正在进行的临床试验的中位观察时间为22.3个月。
  医生应关注以下信息:
  沙利度胺治疗中发生第二原发性恶性血液肿瘤的风险随治疗时间延长而增加,2年后约为2%,3年后约为4%。
  在开始沙利度胺联合美法仑和强的松治疗之前,请权衡沙利度胺治疗获益和急性粒细胞白血病及骨髓增生异常综合征的风险。
  请在治疗前和治疗期间使用标准癌症筛查方法对患者进行详细评估,并提供适当治疗。
                                       (英国MHRA网站)

欧盟药物警戒风险评估委员会建议撤市含阿米三嗪的口服药物

  在2013年5月的月例会期间,欧盟EMA的药物警戒风险评估委员会(PRAC)得出结论认为,含阿米三嗪的口服药物的获益已不再大于其风险,并建议撤销所有此类药物在整个欧盟(EU)范围内的上市许可。人用药品互认及非集中审批协调工作组(CMDh,一个代表欧盟成员国的监管机构)将考虑PRAC的建议,并将作出最终决定。
  对阿米三嗪的回顾分析是应法国药品与保健用品安全性管理局(ASNM)要求进行的。自1982年以来,含阿米三嗪的口服药物在一些欧盟成员国被批准用于治疗慢性呼吸衰竭(肺脏无法正常摄入氧气和排出二氧化碳)伴低氧血症(血液中氧的浓度低于正常水平)。在一些患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中,呼吸衰竭可能非常严重,甚至危及生命,因为COPD患者的气道和肺内的肺泡已发生破坏或阻塞。但ANSM对于阿米三嗪治疗导致的一些副作用表示担忧,包括一些患者发生体重显著减轻和周围神经病(手足神经损害)。而且法国管理机构认为,现有证据不支持阿米三嗪作为当前治疗COPD的手段之一,因为其有效性不明确,且还有其他替代治疗药物。
  PRAC认为,口服阿米三嗪治疗与体重减轻以及潜在严重和长期的周围神经病之间存在明确关联性,尽管已限制了这类药物的使用,但仍不断有病例报告。而且,阿米三嗪不是目前推荐用于COPD治疗的手段之一;阿米三嗪治疗的有效性不明确,且生产企业也表示无法进一步研究明确其有效性。因此,PRAC得出结论认为,含阿米三嗪的口服制剂的风险超出其获益,并建议撤销其在EU范围内的上市许可。
                                       (欧盟EMA网站)

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