药物警戒快讯 2014年第12期(总第140期)

内容提要
  加拿大启动硫唑嘌呤与进行性多灶性脑白质病的评估工作
  加拿大开展免疫球蛋白引起血凝块的安全性评估
  加拿大警告加兰他敏的严重皮肤反应风险
  加拿大发布静脉注射用甲泼尼龙和肝损伤的安全性信息
  加拿大提示索拉非尼的颚骨坏死风险
  美国发布抗血小板治疗药物的安全性公告
  欧盟发布多粘菌素安全用药的建议

加拿大启动硫唑嘌呤与进行性多灶性脑白质病的评估工作

  2014年9月30日,加拿大卫生部发布消息,称因为在全球范围内接受硫唑嘌呤治疗的患者中报告了数例严重脑部感染(进行性多灶性白质脑病,PML)的报告,因此启动与使用硫唑嘌呤相关的PML潜在风险的安全评估程序。
  硫唑嘌呤自1966年起在加拿大以依木兰(Imuran)的商品名上市销售。之后,多种依木兰的仿制药也陆续在加拿大上市销售。硫唑嘌呤是一种免疫抑制剂,通过降低免疫系统功能来降低身体防御能力。临床用于肾移植患者和类风湿性关节炎(RA)的治疗。处方信息(加拿大药品专论,CPM)中包含了感染可能性的相关信息,但未具体说明感染类型为PML。
  进行性多灶性白质脑病(PML)
  PML是一种由John Cunningham(JC)病毒导致的罕见但严重的脑部感染。PML通常发生在免疫功能极低人群中,JC病毒不会导致健康人群患上PML。获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、特定癌症、肺结核或者器官移植患者可能具有较高的PML患病风险。使用特定药物,如其他免疫抑制剂的患者也可能发生PML。PML严重时可导致患者死亡。
  PML患者可能出现偏瘫、步态不稳、行为异常、癫痫发作以及昏迷等症状。PML的诊断可基于影像学检查,如磁共振成像(MRI)以及测定脑脊液病毒的实验室检查。但是,PML的最佳检测方法为脑组织活检。目前尚无PML专用的治疗药物。当前治疗的主要机制是提高机体的免疫功能。
  评估情况
  为评估服用硫唑嘌呤的患者发生PML的风险,加拿大卫生部分析了加拿大不良反应报告、科学和医学文献、国际安全性数据,以及已知的加拿大和国际范围内使用该药品的信息。
  大约为期5年的处方数据表明,加拿大的硫唑嘌呤使用表现为社区用药量增加,而医院用药量减少。加拿大数据库尚未收到与使用硫唑嘌呤相关的PML病例。
  在全球范围内共发现了56例与使用硫唑嘌呤相关的PML。在这些病例中,24例信息完整,可供进一步评估。在所有24例病例中,硫唑嘌呤均是导致PML的可能原因。但是,难以确定硫唑嘌呤对PML发生的贡献程度有多大,因为硫唑嘌呤通常是与其他可能导致PML的药物联合使用。此外,需要使用硫唑嘌呤治疗的原患疾病也可能会导致PML的发生。
  目前尚无证据表明,硫唑嘌呤的剂量对PML的发生存在影响。但是,如减少硫唑嘌呤剂量或者停药,患者病情可能会好转。
  评估结论及采取的措施
  目前有证据表明硫唑嘌呤的使用与PML之间存在关联性,但难以确定硫唑嘌呤对PML发生的影响程度有多大。然而,医疗专业人员和患者应意识到使用硫唑嘌呤的患者发生PML的可能性。
  加拿大卫生部将与药品生产商合作,更新依木兰及其仿制药与PML风险的CPM。
                                      (加拿大卫生部网站)

加拿大开展免疫球蛋白引起血凝块的安全性评估

  加拿大卫生部启动了一项安全性评估,以检查加拿大药品专论中与所有非高免免疫球蛋白产品(出于本摘要的目的,下面称为免疫球蛋白)血凝块(血栓形成事件)风险相关的信息。在加拿大,免疫球蛋白是一个庞大、多样的产品类别,各地区的临床使用相差甚远。免疫球蛋白由加拿大血液服务中心(Canadian Blood Services)及魁北克省血库(Héma-Québec)提供给医院。
  该项工作评估了所有免疫球蛋白产品血栓形成(血凝块)风险的现有信息,并确定是否有必要更新所有免疫球蛋白产品的加拿大药品信息。相关证据包括加拿大和国际不良反应报告、科学和医学文献,以及已知的加拿大和国际范围内使用该药品的信息。在此次评估时,收到了19例加拿大报告,均涉及静脉使用(静脉内注射)的免疫球蛋白产品。尽管报告了不同的血栓形成事件,但这些血栓形成事件在类型上未显示出特定的模式。2012年和2013年的两篇文献发现,血栓形成的风险似乎涵盖所有的产品和给药途径。尽管两项研究均有其局限性,但已有足够的证据表明有必要仔细审核所有免疫球蛋白产品的加拿大药品信息。同时,生产商向加拿大提交的其他数据结果也支持有必要对相关药品信息进行统一更新。此外,加拿大卫生部的国际事件监测获知,2013年美国FDA基于出现的上市后报告以及对数据库的评估发布了一份免疫球蛋白药品安全通报。FDA称血栓形成风险存在于所有的给药途径。拟定的这些产品的新标签将包括强烈警告和可能发生的事件类型与风险因素的相关信息。
  加拿大卫生部认为基于评估的信息确定,有足够的证据支持对所有免疫球蛋白产品的信息进行更新,并采取了以下行动:
  ·更新了所有免疫球蛋白产品的加拿大药品信息,纳入一条加框警告,并更新‘警告与注意事项’部分中有关血栓形成风险的信息,描述可能发生的事件类型以及风险因素。
  ·将签发一份药品风险通报,以通知加拿大居民免疫球蛋白产品的血栓形成风险。
  ·将继续监测所有免疫球蛋白产品的血栓形成病例,并特别关注肌内和皮下给药的免疫球蛋白产品。
  加拿大卫生部将在发现任何其他新的安全性信息时,及时通知加拿大居民并采取必要的行动。
                                    (加拿大卫生部网站)

加拿大警告加兰他敏的严重皮肤反应风险

  2014年11月18日,加拿大卫生部与强生公司共同发布致医疗专业人员和患者的信,警告与氢溴酸加兰他敏相关的严重皮肤反应。在加拿大,氢溴酸加兰他敏(商品名:REMINYL ER)用于治疗轻度至中度阿尔茨海默氏病(一种痴呆症)。使用该药的患者报告了非常罕见的严重皮肤反应病例,包括Stevens-Johnson综合征、急性全身发疹性脓疱病和多形性红斑。
  加拿大目前已经更新了REMINYL ER产品专论的警告和注意事项、不良反应和患者须知,已纳入新的安全性信息。其中警告和注意事项的内容如下:“皮肤:接受REMINYL ER治疗的患者报告了严重皮肤反应(Stevens-Johnson综合征、急性全身发疹性脓疱病)和其他较严重的皮肤反应(例如多形性红斑)。应该指导患者或者护理人员,REMINYL ER治疗期间出现的任何皮肤反应,都要告知医务人员。建议在首次出现皮疹后中止治疗。”
  该信息同样适用于加兰他敏的仿制药。可登录强生公司网站和加拿大卫生部网站查阅现行的REMINYL ER产品专论。
                                      (加拿大卫生部网站)

加拿大发布静脉注射用甲泼尼龙和肝损伤的安全性信息

  加拿大卫生部在2014年第4期《加拿大不良反应通讯》中,对静脉注射用甲泼尼龙引起的肝损伤反应进行了讨论。
  甲泼尼龙(甲强龙)是一种强效抗炎类固醇,具有多种剂型。静脉注射甲泼尼龙适用于需要迅速产生强烈激素效应的病例。包括但不限于超敏反应和过敏反应、皮肤疾病、溃疡性结肠炎、休克、器官移植、非创伤性脑水肿和多种其他疾病的辅助治疗。
  药物诱发肝损伤的定义是在合理排除其他病因后,由导致肝功能检查异常或者肝功能不全的药物诱发的肝损伤。加拿大甲泼尼龙的产品专论将肝肿大和肝酶水平升高列为潜在不良反应。
  截至2014年6月30日,加拿大卫生部共收到4例在使用静脉注射甲泼尼龙期间出现的肝损伤报告,并确定其中一例病例可能与静脉注射甲泼尼龙治疗有关。
  在文献中确认了另外28例疑似与静脉注射甲泼尼龙相关的肝损伤。这些病例报道发表于1997年至2014年间。除了1例出现肝酶轻度升高外,使用其他术语报告的不良反应包括:急性肝损伤和重度肝损伤、肝病、肝炎、肝坏死和肝功能衰竭。
  很大比例的病例(n = 10)报告转氨酶(ALT和AST)水平高于1000 U/L,部分伴有高胆红素血症和黄疸。4例病例报告死亡结局,其中3例患者死于肝功能衰竭,第4例患者在肝移植后死于肾脏并发症。值得注意的是,11例病例是再激发阳性,即重新使用静脉注射甲泼尼龙治疗后再次出现不良反应,观察结果提示与甲泼尼龙存在因果关系。这些病例中许多是在末次肝损伤发作后若干年才出现再激发阳性。
  患者年龄范围介于11-71岁。大部分患者(n = 17)是女性,这可能与治疗的疾病在女性中更高发有关。这些疾病包括多发性硬化或者相关疾病,例如脱髓鞘性脑病、球后视神经炎(n = 15)和甲状腺相关眼病(n = 11)。其他疾病还包括克罗恩病和大面积斑秃。另外,文献假定药物诱发的肝损伤在女性中更常见。
  静脉注射甲泼尼龙通常采用大剂量冲击治疗,至少11例病例静脉注射甲泼尼龙剂量相当于每天1000 mg。这些病例的给药方案各异,因此很难计算治疗的持续时间以及风险是否呈剂量依赖性。肝损伤(包括急性肝炎)的发作时间从开始治疗后数天至数月不等,符合药物诱发肝损伤的时间范围。
                                      (加拿大卫生部网站)

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